加州大学洛杉矶分校健康中心与旧金山分校的最新研究揭示了特定脑细胞为何更能抵抗阿尔茨海默病及相关痴呆症标志性毒蛋白的积聚，这可能为疗法开发提供新靶点。
这项发表在《细胞》期刊的研究采用新型CRISPR基因筛选技术，在实验室培养的人类脑细胞中确定了控制脑内tau蛋白积聚的细胞机制。此类蛋白会在脑内形成毒性团块，杀死神经元并导致额颞叶痴呆和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。tau是神经退行性疾病中最常见的聚集蛋白，但此前尚不清楚为何某些类型神经元更易受损伤。
研究人员利用实验室培养的神经元和CRISPR干扰基因编辑工具，系统性地确定了影响tau蛋白积聚的基因和细胞过程。研究发现名为CRL5SOCS4的蛋白复合物负责标记tau蛋白以启动降解。研究结果表明，强化这种天然防御机制可能成为神经退行性疾病的新治疗策略——这类疾病影响数百万美国人，但目前尚无有效疗法。
"我们希望了解为何某些神经元易受tau积聚影响，而其他神经元更具韧性，"研究第一作者、加州大学洛杉矶分校健康中心神经病学助理教授阿维·萨姆尔森博士表示，"通过系统筛查人类基因组中近全部基因，我们发现了控制神经元tau水平的预期通路和完全意想不到的新通路。"
研究团队在人类干细胞衍生的神经元中使用CRISPR基因编辑技术，测试了单个基因敲降对毒蛋白团块积聚的影响。在鉴定出的1000多个基因中，CRL5SOCS4蛋白复合物成为关键角色——它通过为tau附着分子标签，引导细胞回收机制将其清除。
重要的是，对阿尔茨海默病患者脑组织的分析显示，CRL5SOCS4成分表达水平较高的神经元，即使在tau蛋白积聚的情况下也更可能存活。
研究还揭示了线粒体功能障碍与tau毒性的意外关联。当研究人员干扰产生能量的细胞"发电站"时，会触发产生约25千道尔顿的特定tau片段。该片段与阿尔茨海默病患者血液和脑脊液中的生物标志物NTA-tau高度相似。
"当细胞经历氧化应激（衰老和神经退行性疾病中常见现象）时会产生这种tau片段。我们发现该应激会降低蛋白酶体（细胞的蛋白质回收机器）效率，导致tau被错误处理。"
加州大学洛杉矶分校健康中心神经病学助理教授阿维·萨姆尔森博士
研究人员通过试管实验证明，这种异常tau片段会改变tau蛋白的团聚方式，可能影响疾病进展。
研究结果为治疗开发提供了多个前景方向：增强CRL5SOCS4活性可帮助神经元更有效清除tau，而维持应激期间蛋白酶体功能的策略则可能预防毒性tau片段的形成。
"本研究的特别价值在于使用携带真实致病突变的人类神经元，"萨姆尔森表示，"这些细胞天然存在tau处理差异，使我们确信所发现的机制与人类疾病相关。"
研究还凸显了系统性基因筛选揭示疾病机制的能力。团队发现了多个此前未与tau调控关联的意外通路，包括称为UFM化修饰的蛋白质修饰系统，以及参与构建细胞膜锚定的酶。
尽管研究前景广阔，研究人员强调将这些发现转化为疗法仍需更多研究。
本研究由Rainwater慈善基金会/tau联盟、美国国立卫生研究院等机构资助。
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