解码：癌细胞如何保护自己免受免疫系统攻击
这是否标志着我们对癌症治疗思考方式的转变？至少在实验室中，证据表明可能是如此。一个国际研究团队成功破译了控制胰腺癌生长的关键机制。科学家们确定了一种潜在的核心机制，通过该机制癌细胞保护自己免受人体自身免疫系统的攻击。在实验室动物中阻断这一机制导致肿瘤显著减少。
细胞分裂的核心驱动因素
这项研究的结果现已发表在《细胞》杂志上。研究主要由维尔茨堡大学（JMU）、麻省理工学院（美国）和维尔茨堡大学医院的莱奥妮·乌尔（Leonie Uhl）、阿梅尔·阿齐巴（Amel Aziba）和西娜·勒伯特（Sinah Löbbert）以及其他合作者进行。
该研究由JMU生物化学与分子生物学讲席教授马丁·艾勒斯（Martin Eilers）领导，作为"癌症大挑战"（Cancer Grand Challenges）KOODAC团队的一部分。该项目部分由癌症研究英国（Cancer Research UK）、儿童癌症自由基金会（Kika）和法国国家癌症研究所（INCa）在"癌症大挑战"计划下资助。额外资金来自欧洲研究理事会授予马丁·艾勒斯的高级研究基金。
在他们的研究中，研究人员聚焦于癌症研究中早已为人所知的一种特定蛋白质：癌蛋白MYC。"在许多类型的肿瘤中，这种蛋白质是细胞分裂的核心驱动因素，从而导致不受控制的肿瘤生长，"马丁·艾勒斯解释道。然而，一个关键问题仍未得到解答：高MYC活性的肿瘤如何设法逃避人体的免疫防御？尽管MYC驱动的肿瘤生长非常迅速，但它们通常对免疫系统"隐形"。
癌症基因的第二面
这项最近发表的研究提供了这个问题的答案。国际研究团队的关键发现是MYC具有双重功能。除了其已知的与DNA结合并激活促生长基因的作用外，当细胞处于应激状态时，它可以改变其功能。在快速生长的肿瘤中普遍存在的混乱条件下，MYC承担了新功能：它不再与DNA结合，而是与新形成的RNA分子结合。
这种与RNA的结合具有深远影响：几个MYC蛋白质形成密集的簇，称为多聚体（multimers），其功能类似于分子凝聚物。这些"液滴"充当集散点，特别吸引其他蛋白质——尤其是外泌体复合物（exosome complex）——并将它们集中在一个地方。
外泌体复合物随后以非常有针对性的方式分解细胞废物——主要是所谓的RNA-DNA杂交体。这些是基因活动的缺陷产物，通常像细胞内响亮的警报信号，向免疫系统发出信号，表明出了问题。
MYC如何欺骗免疫系统
这正是MYC的伪装功能发挥作用的地方。通过在外泌体复合物的帮助下组织降解RNA-DNA杂交体，MYC在警报信号激活免疫防御之前就消除了它们。结果，下游信号链甚至无法启动。肿瘤对免疫细胞保持"隐形"。
研究人员能够证明，MYC蛋白内的一个RNA结合区域负责这种伪装。关键的是，该区域对于MYC的促生长功能（即其与DNA结合的能力）并非必需。两种功能——驱动生长和欺骗免疫系统——在机制上是分离的。
动物模型中对肿瘤的靶向打击
下一步显而易见：具有基因修饰RNA结合区域的MYC蛋白质应该不再能够调用外泌体来帮助并阻断警报通路。事实上，在动物模型中的相应实验中，这一发现的后果是戏剧性的："在28天内，具有正常MYC的胰腺肿瘤大小增加了24倍，而具有缺陷MYC蛋白的肿瘤在同一时期内崩溃并缩小了94%——但前提是动物的免疫系统完好无损，"马丁·艾勒斯在描述该研究的关键发现时说道。
展望与治疗潜力
这些结果为癌症治疗开辟了有希望的新途径。先前尝试完全阻断MYC已被证明很困难，因为该蛋白质对健康细胞也很重要。新发现的机制现在提供了一个更具体的靶点。
"与其完全关闭MYC，未来的药物可以特异性地仅抑制其结合RNA的能力。这可能会使其促生长功能保持不变，但揭开肿瘤的'隐形 cloak'，"艾勒斯解释道。因此，肿瘤将再次对免疫系统可见并变得脆弱。
然而，这位科学家警告说，在相应疗法准备上市之前还有很长的路要 go。下一步是明确阐明免疫刺激性RNA-DNA杂交体如何被转运出细胞核，以及MYC的RNA结合如何影响肿瘤的即时环境。
"癌症大挑战"（Cancer Grand Challenges）主任大卫·斯科特博士（Dr David Scott）在评论这项研究时表示："'癌症大挑战'旨在支持像KOODAC这样的国际团队，他们正在推动我们对癌症认知的边界。此类研究展示了揭示肿瘤用于躲避免疫系统的机制如何能开辟新的可能性，不仅针对成人癌症，也针对KOODAC团队关注的儿童癌症。这是一个令人鼓舞的例子，说明国际合作和多样化专业知识如何帮助应对癌症研究中一些最棘手的挑战。"
癌症大挑战
"癌症大挑战"由全球两大癌症研究最大支持者——癌症研究英国和美国国家癌症研究所——于2020年共同创立，支持一个全球性的多元化世界一流研究团队社区，共同协作、另辟蹊径，应对癌症的一些最艰巨挑战。这些是持续阻碍进展的障碍，没有一位科学家、机构或国家能够单独解决它们。凭借高达2000万英镑的资助，"癌症大挑战"团队被赋予权力超越地理和学科的传统界限，以实现我们迫切需要的抗癌进展。
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