APPNL-F基因敲入阿尔茨海默病模型小鼠揭示衰老与淀粉样蛋白沉积的病因学交汇
摘要
阿尔茨海默病(AD)是全球痴呆症的主要病因，其发病率持续上升。尽管已有某些斑块降解疗法出现，但早期干预策略仍不够理想，这主要是因为对淀粉样β(Aβ)斑块沉积的早期病理事件如何引发或伴随后续神经炎症过程的理解尚不完整。APPNL-F小鼠品系是一种第二代内源启动子基因敲入AD模型，是剖析疾病机制和评估治疗策略的宝贵工具。然而，早期前驱阶段的特征仍然不够明确。本研究对3、6、9和12月龄的纯合子(APPNL-F/NL-F)和杂合子(APPNL-F/WT)小鼠进行了深入分析。在一系列行为测试中，首次表型观察到的时间是9个月，表现为空间记忆缺陷。利用高敏MSD-ELISA技术检测，我们量化了不同的Aβ种类，发现纯合子APPNL-F/NL-F小鼠在6月龄时即可检测到Aβ42寡聚体、原纤维和纤维聚集体。到9个月时，它们的Aβ42水平显著升高，并检测到明显的Aβ斑块，组织学上与招募的胶质细胞相关。对皮层中神经炎症相关基因进行的靶向RT-qPCR分析也确定9个月是这些"中年"APPNL-F小鼠的分子转折点。为在细胞水平表征病因学信号传导，我们分离了小胶质细胞（大脑固有免疫细胞），其对AD发病机制的贡献现已得到充分证实。对12月龄APPNL-F/NL-F和APPWT/WT CD11b+髓系细胞中约5,000个单细胞进行测序，结果显示淀粉样蛋白沉积的积累与小胶质细胞从稳态向类衰老状态的加速转变相关。综上，这些发现突显了APPNL-F/NL-F模型的6-12个月期间作为研究小胶质细胞衰老与淀粉样蛋白沉积在驱动AD进展中的相互依存关系的有力系统。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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