静脉-动脉体外膜肺氧合联合主动脉内球囊反搏治疗急性心肌梗死合并心源性休克的预后

摘要

背景

急性心肌梗死合并心源性休克的临床预后仍然较差，院内死亡率高。对于保守治疗无效的急性心肌梗死合并心源性休克患者，静脉-动脉体外膜肺氧合被广泛使用，因为如果没有机械循环支持，这些患者很可能死亡。然而，在VA-ECMO支持期间额外使用主动脉内球囊反搏是否能改善临床预后仍存在争议。本研究旨在探讨VA-ECMO联合IABP治疗与单独VA-ECMO相比对预后的影响。

方法与结果

从日本全国性行政病例组合诊断程序组合数据库（JROAD-DPC）中，我们识别出3815名急性心肌梗死合并心源性休克患者，这些患者接受了直接经皮冠状动脉介入治疗并使用了VA-ECMO。其中，2964名患者（77.7%）同时使用了IABP（VA-ECMO联合IABP），而851名患者（22.3%）未使用IABP（单独VA-ECMO）。我们比较了两组的院内、7天和30天死亡率。与单独VA-ECMO相比，VA-ECMO联合IABP组的院内、7天和30天死亡率显著更低（调整后比值比[95% CI]分别为0.47 [95% CI, 0.38–0.59]、0.41 [95% CI, 0.33–0.51]和0.30 [95% CI, 0.25–0.37]）。这一发现在倾向评分匹配和逆概率处理加权模型中一致。

结论

这项大型全国性研究表明，在接受直接经皮冠状动脉介入治疗的急性心肌梗死合并心源性休克患者中，VA-ECMO联合IABP支持与单独VA-ECMO支持相比，死亡率显著更低。

非标准缩写和首字母缩略词

AMI-CS：急性心肌梗死合并心源性休克

CS：心源性休克

DPC：诊断程序组合

IABP：主动脉内球囊反搏

JROAD：日本所有心脏和血管疾病登记

MCS：机械循环支持

PSM：倾向评分匹配；VA-ECMO：静脉-动脉体外膜肺氧合

VA-ECMO：静脉-动脉体外膜肺氧合

临床视角

什么是新的？

这项大型全国性研究表明，在接受直接经皮冠状动脉介入治疗的急性心肌梗死合并心源性休克患者中，VA-ECMO联合IABP支持与单独VA-ECMO相比，死亡率显著更低。
VA-ECMO联合IABP组的较低死亡率在按年龄、性别和入院时心脏骤停分层的亚组中一致。
与单独VA-ECMO相比，VA-ECMO联合IABP并未显著增加脑血管事件和出血事件。

临床意义是什么？

本研究的结果支持在VA-ECMO指征时，积极使用IABP以改善急性心肌梗死合并心源性休克患者的临床预后。

心源性休克是一种危及生命的状况，由于心输出量减少导致终末器官灌注不足和缺氧。CS大约发生在5%至12%的急性心肌梗死患者中。尽管最近再灌注治疗取得了进展，特别是直接PCI，但AMI-CS的临床预后仍然较差，院内死亡率高。使用正性肌力药和血管升压药的保守治疗存在严重局限性，包括心律失常、心肌耗氧量增加以及维持足够灌注压的循环支持有限。为了克服保守治疗的局限性，MCS一直在发展，以改善CS的血流动力学和预后。

VA-ECMO可以快速外周置入，已广泛用于治疗对保守治疗无效的AMI-CS患者，如果没有MCS，这些患者很可能死亡。尽管有这项救命技术，但VA-ECMO支持中最重要的问题是逆行主动脉血流朝向左心室，这可能导致左心室后负荷显著增加，损害LV功能。在伴有严重LV功能障碍的AMI情况下，LV将无法承受增加的后负荷，进一步损害其性能。IABP可能是优化VA-ECMO期间血流动力学状态的选项，通过减少后负荷和改善冠状动脉灌注。

然而，在VA-ECMO支持期间额外使用IABP是否能改善临床预后仍存在争议。本研究旨在通过分析大规模日本全国性登记数据，探讨VA-ECMO联合IABP与单独VA-ECMO治疗在行直接PCI的AMI患者中的预后影响。

方法

支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。

研究设计与人群

本研究是一项基于日本全国性行政病例组合DPC数据库（JROAD-DPC）的回顾性观察研究。简而言之，JROAD-DPC数据库是基于DPC的支付健康保险索赔数据，涉及2012年4月至2018年3月期间从1040家日本循环学会认证医院收集的因心血管疾病住院的患者。使用ICD-10代码I21.0、I21.1、I21.2、I21.3、I21.4和I21.9，这些代码在DPC索赔数据中记录为“主要诊断”、“入院诱发诊断”或“最消耗资源诊断”，我们确定了260543名年龄≥20岁的AMI患者。AMI的ICD-10代码已在JROAD-DPC数据库中验证，如前所述。在这些患者中，28350名患者因缺少Killip分级而被排除。剩余参与者根据SCAI的CS分期分为两组。CS（相当于SCAI C/D/E组）定义为Killip分级3或4，并满足以下至少一项标准：(1) 使用MCS或(2) 入院时静脉使用儿茶酚胺；其他患者定义为非CS（相当于SCAI A/B组）。在CS患者中，我们确定了3815名接受直接PCI并使用VA-ECMO的患者纳入本分析。其中，2964名患者（77.7%）同时使用了IABP（VA-ECMO联合IABP），而851名患者（22.3%）未使用IABP（单独VA-ECMO）。

伦理考虑

本研究按照赫尔辛基宣言及其修正案进行。宫崎县立延冈医院、川崎医科大学和熊本大学医院的伦理委员会批准了研究方案。由于选择退出政策，本研究免除了个人知情同意的要求。

结局

主要结局是院内全因死亡率。次要结局包括7天和30天死亡率，以及指数住院期间卒中、大出血、颅内出血和胃肠道出血的发生率。我们还提取了机械呼吸机使用、血液透析和心室辅助装置植入的发生率数据。

统计分析

连续变量以中位数和四分位距表示，分类变量以数字（百分比）表示。每个临床事件的发生率以每1000患者-天描述，并计算两组间事件的风险比。为了估计两种治疗对全因死亡率的影响，使用随机效应计算比值比和95% CI，以考虑机构间变异，并进行多变量调整以减少已知可能混杂因素的影响。此外，基于估计的倾向评分，使用最近邻匹配（1:1）在卡尺宽度为0.2个标准差且无替换的情况下，在VA-ECMO联合IABP组和单独VA-ECMO组之间进行PSM。此外，为了确认结果的稳健性，使用与PSM相同的预测概率进行逆概率处理加权作为敏感性分析。使用Kaplan-Meier方法计算实际生存率，并使用对数秩检验比较两组。双侧P值<0.05被认为存在统计学显著差异。更多细节请参见数据S1。

结果

患者背景

PSM前两组的基线特征如表1所示。PSM前，单独VA-ECMO组（n=851）的患者年龄更大，女性更多，且更常患有外周血管疾病。相比之下，VA-ECMO联合IABP组（n=2964）的患者更常通过急诊入院、使用救护车，并患有高血压、血脂异常、糖尿病和心房颤动。IABP更倾向于在教学级别更高、床位数更多、认证心脏病专家更多、拥有冠心病监护室、心脏外科和认证康复科的医院使用。两组入院时心脏骤停的患者比例相似。PSM后，两组基线特征平衡良好（n=846；表S1）。VA-ECMO和VA-ECMO联合IABP使用率以及院内死亡率的 temporal 趋势如图2所示。在AMI-CS患者中，VA-ECMO的使用略有增加；然而，在研究期间，接受VA-ECMO支持的患者中IABP的使用率和院内死亡率似乎没有变化。

临床结局

VA-ECMO联合IABP组的院内、7天和30天死亡率显著低于单独VA-ECMO组（OR分别为0.42 [95% CI, 0.34–0.52]、0.28 [95% CI, 0.23–0.33]和0.37 [95% CI, 0.30–0.46]；表2和表S2）。这些结果在多变量分析以及PSM和IPTW队列中，在调整患者和机构特征后一致（院内死亡率的OR：多变量模型1为0.47 [95% CI, 0.38–0.59]；PSM为0.48 [95% CI, 0.37–0.63]；IPTW为0.42 [95% CI, 0.34–0.52]；表2和表S2）。总生存期的Kaplan-Meier曲线显示，在PSM前后，两种治疗策略之间存在显著分离（图3）。按心脏骤停存在与否、性别和年龄分层的亚组分析显示，VA-ECMO联合IABP在所有亚组中均与较低的死亡率相关，这些分析特别显示，在年龄>75岁的亚组中，额外IABP的治疗效果存在显著交互作用（交互作用P=0.025；表S3）。VA-ECMO联合IABP组患者住院时间中位数为8.5天（IQR，3–29天），而单独VA-ECMO组患者住院时间中位数为2天（IQR，1–6天）。

VA-ECMO联合IABP组出院时Barthel指数满分的患者比例显著高于单独VA-ECMO组（分别为14.9%与8.1%）。在指数住院期间，两组之间卒中（PSM后风险比为0.82 [95% CI, 0.57–1.19]）、大出血（0.92 [95% CI, 0.72–1.19]）、颅内出血（1.28 [95% CI, 0.41–4.02]）和胃肠道出血（0.74 [95% CI, 0.43–1.30]）的发生率无显著差异（表S4）。VA-ECMO联合IABP组使用机械呼吸机的风险较低，而两组之间血液透析使用和心室辅助装置植入无显著差异（表S5）。

我们探讨了VA-ECMO和IABP引入时机对VA-ECMO联合IABP组结局的影响。先使用IABP随后使用VA-ECMO的患者的院内死亡率高于同日使用IABP和VA-ECMO或先使用VA-ECMO随后使用IABP的患者（81.7%对比72.2%；P=0.030）。

讨论

在这项大型AMI患者队列中，我们证明，对于需要VA-ECMO支持且合并CS的接受直接PCI的患者，IABP与VA-ECMO联合使用与单独VA-ECMO支持相比，死亡率显著更低。在使用多变量分析、PSM和IPTW方法调整混杂因素后，结果一致。

直接PCI作为AMI急性期治疗的一线方法，其作用基于确凿证据已被确立。因此，在本研究中，我们聚焦于接受直接PCI治疗的患者，排除了未接受PCI的患者，以减少大量潜在的混杂因素。然而，关于MCS作为AMI治疗一部分的适应症仍存在许多不确定性和争议。2012年，IABP-SHOCK II试验显示IABP在AMI-CS中无益；此后，常规使用IABP不推荐用于AMI-CS患者。然而，该研究纳入了较高比例的轻中度CS并发AMI患者，且关于需要VA-ECMO的严重AMI-CS患者中同时使用IABP有效性的数据有限。

已有少数回顾性观察研究关注于VA-ECMO联合额外IABP使用对AMI-CS患者临床预后的有效性。韩国一项单中心回顾性观察研究分析了96名连续接受VA-ECMO辅助的AMI-CS患者。在该研究中，VA-ECMO和IABP联合使用并未改善院内死亡率（VA-ECMO联合IABP对比单独VA-ECMO；51.2%对比54.5%；P=0.747）。相反，法国另一项回顾性观察单中心研究纳入了106名连续需要VA-ECMO的AMI-CS患者，结果显示在VA-ECMO基础上使用IABP是死亡率的独立保护因素（调整后HR，0.48 [95% CI, 0.28–0.80]；P=0.06）。尽管这些及其他单中心研究显示了相互矛盾的结果，但近期荟萃分析的结果支持在AMI-CS治疗中积极使用IABP联合VA-ECMO。在Romeo等人的荟萃分析中，他们比较了301名来自6项观察研究的AMI-CS患者中VA-ECMO联合IABP与单独VA-ECMO的效果，发现VA-ECMO联合IABP治疗组的院内死亡率显著更低（风险降低=22%；P=0.008）。然而，作者报告说，由于纳入患者数量少，无法进行试验序贯分析，表明样本量不足。Vallabhajosyula等人最近的荟萃分析纳入了来自7项观察研究的2023名AMI-CS患者，采用了比Romeo等人更广泛的AMI定义，发现VA-ECMO联合IABP与单独VA-ECMO相比死亡率更低（50.8%对比62.4%；风险比，0.56 [95% CI, 0.46–0.67]；P<0.001），尽管在其他队列（如心脏切开术后CS队列或总队列）中没有显著的生存获益。本研究来自日本全国性登记，纳入了3815名需要VA-ECMO的AMI-CS患者，规模更大，显示VA-ECMO联合IABP治疗的患者死亡率显著低于单独VA-ECMO，且未增加不良事件，包括卒中、大出血、颅内出血和胃肠道出血。此外，VA-ECMO联合IABP组中，通过Barthel指数评估，出院时日常生活活动能力完全正常的患者比例更高。这些结果支持在AMI-CS患者中同时使用IABP与VA-ECMO的获益。

先前一项来自日本住院患者数据库的研究（Aso等人），纳入了2010年7月至2013年3月期间的1650名CS患者，也调查了IABP联合VA-ECMO对CS死亡率的影响。结果与我们的研究一致，即IABP联合VA-ECMO与改善死亡率相关（HR，0.74 [95% CI, 0.63–0.86]），尽管他们纳入的CS患者不仅限于AMI，还包括各种心脏疾病，其中缺血性心脏病占43%。他们的研究与我们的另一个区别是，他们排除了入院时心脏骤停的患者，而本研究中17%的患者存在心脏骤停。在按入院时心脏骤停存在与否分层的亚组分析中，额外IABP支持与有或无心脏骤停的AMI-CS患者较低的死亡率相关，且交互作用无统计学意义。按性别和年龄分层的其他亚组分析显示，无论性别和年龄，VA-ECMO联合IABP均与较低的死亡率一致相关。此外，年龄亚组之间存在显著交互作用，倾向于年龄>75岁的患者，原因不明。这些结果令人放心，即使在老年人群中，以及无论性别和心脏骤停存在与否，都不应对VA-ECMO联合额外IABP治疗提出担忧。

理论上，IABP支持可以作为VA-ECMO期间的减负荷策略提供有益效果。VA-ECMO产生逆行主动脉血流，增加LV后负荷并损害LV效率。这种增加的LV后负荷可导致LV腔室增大，进而导致左心房压力升高和肺水肿。IABP通过舒张期球囊充气增加舒张压来改善冠状动脉和外周灌注，并通过收缩期球囊放气减少后负荷，增强主动脉瓣开放和LV性能。已显示额外IABP支持可降低VA-ECMO管理患者的心肌耗氧量和肺毛细血管楔压，并预防静水压性肺水肿。此外，与生理性搏动血流不同，VA-ECMO产生非搏动性血流模式，这被认为对器官灌注和组织氧交换不利。IABP支持可以在VA-ECMO期间建立搏动性血流。既往研究报告，将IABP与非搏动性泵（如外周VA-ECMO以及滚轴泵和离心泵）结合使用产生的搏动性改善了器官灌注和恢复。此外，一项动物研究表明一项动物研究表明，联合使用IABP可改善外周和中心插管ECMO下的心肌氧供需平衡。这些IABP的有益效应可能补偿VA-ECMO的局限性。在本研究中，如Kaplan–Meier生存曲线所示，两种治疗组之间的生存率差异在住院后数天内即可观察到。额外使用IABP带来的血流动力学优势（减轻LV后负荷、增强LV性能和器官灌注）可能有助于在治疗急性期预防肺充血和危及生命的多器官衰竭，最终改善需要VA-ECMO的AMI-CS患者的生存率。

本研究的一个重要发现是，添加IABP并未增加出血并发症的发生率。与VA-ECMO相比，IABP相对安全，并发症发生率较低。在IABP-SHOCK II试验中，使用IABP和未使用IABP的AMI-CS患者大出血发生率无差异。当同时使用VA-ECMO和IABP时，出血等并发症的发生可能更大程度上取决于VA-ECMO的管理。因此，在能够管理VA-ECMO的机构中，额外使用IABP可能不会显著增加出血事件，正如本研究所观察到的那样。关于MCS的顺序，我们的探索性分析显示，先使用IABP随后升级为VA-ECMO的患者院内死亡率高于其他患者（包括先使用VA-ECMO随后使用IABP以及同日使用VA-ECMO和IABP的患者）。早期放置IABP随后升级为VA-ECMO的患者可能代表了一种迅速恶化的表型，预示着更差的结局。

最近，Impella作为一种经皮MCS设备被引入，可通过外周血管快速植入而无需外科干预，并产生逆行、经主动脉的LV减负荷，提供比IABP更好的血流动力学支持。先前一项研究表明，在难治性CS患者中，将Impella添加到VA-ECMO可显著降低肺动脉收缩压和舒张压。近期来自1个或2个中心的回顾性研究表明，与单独VA-ECMO相比，对于难治性CS患者，在VA-ECMO基础上添加Impella与更低的死亡率、更少的正性肌力药使用、更高的成功桥接至恢复或进一步治疗率以及相当的安全性相关。一项近期荟萃分析支持在CS患者中使用VA-ECMO时额外使用Impella的生存获益。需要进一步积累关于该策略用于AMI-CS的研究。尽管如此，考虑到Impella可用的机构有限及其成本，我们相信IABP作为AMI-CS的辅助治疗仍有需求。

局限性

首先，尽管我们调整了已知的混杂因素，但数据本质上是观察性的，固有地存在残余混杂。例如，无法从数据集中提取详细的血流动力学、血管造影和超声心动图数据。关于疾病负担和复杂性（如SYNTAX评分）以及血运重建完全性的信息不可用。此外，单独VA-ECMO组的住院时间远短于VA-ECMO联合IABP组。这可能是由于这些患者因预期结局不佳或家属意愿而早期停止治疗。我们不确定不同中心在此方面的管理差异。尽管我们进行了多重调整，但这些数据不可用，因此我们的结果未针对这些因素进行调整。其次，VA-ECMO的适应症可能在机构之间略有不同，这可能导致选择偏倚。第三，数据缺乏区分心血管与非心血管死亡率的粒度。第四，我们无法研究VA-ECMO期间Impella对临床结局的影响，因为在本研究期间，只有极少数病例使用了Impella。第五，除死亡外，不良事件发生日期的数据在数据集中不可用；因此，我们无法对这些事件进行时间-事件分析。第六，我们无法提取关于CS、IABP放置和ECMO放置的详细时间（精确到小时）。此外，在本登记中，我们无法准确区分同日接受VA-ECMO和IABP植入的患者与先使用VA-ECMO随后使用IABP的患者。因此，本研究中MCS顺序的结果仅为探索性分析，需要更精确的数据进行进一步研究。最后，本登记主要包含在日本医疗系统下接受治疗的日本患者。结果可能难以推广到其他国家医疗系统下的其他人群。