在成立Enveda时，Viswa Colluru博士仅投入了5.5万美元的个人储蓄，五年后，他最初的投资得到了丰厚的回报。近日，该公司完成了1.3亿美元的C轮融资。Enveda表示，此次融资旨在帮助公司进一步开发其平台和10个开发候选药物及多个发现项目，计划在2025年和2026年实现临床里程碑。今年秋季，Enveda刚刚将其主要项目推进到一期研究阶段。
Enveda的主要管线候选药物是ENV-294，这是一种首创的口服小分子，旨在通过结合目前市场上用于治疗皮肤疾病的重磅药物的优势来治疗特应性皮炎和其他炎症条件。据Enveda介绍，ENV-294的设计目的是提供注射药物的安全性，这些药物通过阻断白细胞介素（IL）-4和IL-13信号通路来治疗特应性皮炎（AD），例如由赛诺菲和再生元制药共同销售的IL-4受体α拮抗剂Dupixent®（度普利尤单抗）。用于治疗AD的IL-13拮抗剂包括Leo Pharma的Adbry®（特洛利单抗-ldrm）和最近获得FDA批准的Eli Lilly的Ebglyssa™（雷布里奇单抗-lbkz）。
ENV-294还设计用于提供口服JAK抑制剂的有效性和易用性，如Incyte的Opzelura®（鲁索利替尼）、AbbVie的Rinvoq®（乌帕达西替尼）和辉瑞的Cibinqo®（阿布西替尼）。10月底，Enveda启动了ENV-294的一期试验，这是该公司平台发现的第一个候选药物。“这是我们理论和技术的结晶，也是我们为行业和患者提供的价值主张和差异化能力的有力证明。”Enveda创始人兼首席执行官Colluru在接受《GEN Edge》采访时说。
ENV-294来源于一种未公开的植物，但Colluru描述为“一种具有悠久治疗炎症疾病历史的药用植物”。在确定这种植物后，Enveda对其进行了优化，以改善其药物特性，并发现了“一种全新的治疗炎症机制，此前未被科学界发现或靶向”。
组织、翻译和应用
ENV-294源自Enveda的平台，该平台旨在组织、翻译和应用公司可搜索的植物分子库中的数据，其中大多数分子据称从未被研究过。该库编目了超过100万种天然化合物的数据，包括与12,000种人类疾病和症状相关的38,000种药用植物。所有这些数据都是专有的，主要集中在植物化合物上，这些化合物历来难以进行全面表征。尽管许多公司在天然产品方面取得了成功，但Colluru指出，它们主要依赖于能够对生物合成基因簇进行测序并在实验室中表达的能力。
“植物基因组极其复杂，许多植物生物合成基因簇在简单的细菌菌株或酵母菌株中无法表达，甚至对它们有毒。”Colluru说，“我们选择植物的一个重要原因是我们认为其他平台无法做到这一点。另一个原因是人类有很长的历史从植物中提取并开发出非常成功的药物。”
一旦确定了植物分子，平台就会使用人工智能加速从一个分子到10,000个分子的分析，通过全自动实验室高通量筛选分子并确定其治疗特性。Enveda训练了平台的机器学习基础模型，称为PRISM（Pretrained Representations Informed by Spectral Masking），该模型基于12亿个小分子质谱（MS）数据进行训练，据称这是迄今为止最大的小分子质谱训练集。“我们的目标是利用机器学习解释质谱数据，以便预测结构并识别科学界从未见过的分子，因为我们认为未知的自然分子代表了地球上最大的未开发资源，占99.9%。”Colluru及其八位合著者在Enveda网站上解释PRISM时写道，该模型是在微软Azure云计算平台上合作构建的。
四倍速
Enveda表示，其平台可以比2010年《Nature Reviews Drug Discovery》杂志研究中确定的55个月行业平均值快四倍的速度发现药物候选物，该研究基于传统的药物发现过程。据2022年的一项研究，每四个支架中就有一个成为宣布的开发候选物，而行业平均水平是每40个支架中有1个进展到临床前测试。而最近一项发表在《Nature》的《Scientific Reports》上的Atomwise人工智能分子筛选（AIMS）项目研究表明，行业平均每个开发候选物需要676个类似物，而Enveda表示其需要75%更少的类似物，大约170个。
随着时间的推移，Colluru表示，该平台可以扩展到研究植物以外的样本：“我们的技术旨在理解每个样本的化学成分，因此我们可以将其扩展到研究人类血浆或微生物提取物，所有构成化学层的东西。也许还有可能帮助其他生物学层面，但这不是我们的重点。”
Enveda认为炎症性疾病是其产品组合的关键部分，其首批分子中有几个专注于这一治疗领域。除了ENV-294外，公司的炎症管线还包括：
- ESN-X：NLRP3/TL1A途径+抑制剂，旨在治疗炎症性肠病（IBD）。ESN-X处于IND启用阶段，预计2025年进入一期试验。
- ESN-D：TGR5激动剂，处于临床前优化阶段，也用于治疗IBD。
- ESN-Y：肠道优先的口服TGFβ抑制剂，用于治疗纤维狭窄性克罗恩病。ESN-Y已准备好进行IND启用研究，因为已经出现了开发候选物。
- ESN-G：MRGPRX2拮抗剂，用于多种炎症性疾病，处于优化阶段。
- 两个具有未公开新型机制的临床前发现候选物，即首次出现的口服小分子ESN-B和ESN-B1，正在研究多种慢性疼痛条件。B和B1预计将在2025年成为开发候选物。
- 另外两个用于尚未指定的炎症性疾病的研究候选物，包括TL1A拮抗剂ESN-T和IL-4/13拮抗剂ESN-F。
“一个大好地方”
Colluru解释说：“我们确定，即使在当前制药行业的免疫学和炎症（I&I）黄金热潮之前，炎症性疾病是一个大好地方，因为自然产品有着提供有趣生物学和价值的悠久历史。这是一个不断增长的市场，也是一个需要首创机制的市场，比如，能否为整个疾病类别提供安全的口服治疗？因此，我们绝对关注炎症，但这并不是我们唯一的重点领域。”
根据Nova One Advisor发布的一份报告，预计抗炎药物市场在未来十年内将翻一番，复合年增长率达8.5%，从2023年的1204.6亿美元增长到今年的1307.0亿美元，再到2033年的2723.5亿美元。
除了免疫学和炎症（I&I），Enveda的16个项目管线还包括肥胖、纤维化和神经感觉候选物。在肥胖领域，近年来诺和诺德和礼来推出的几种重磅GLP-1受体激动剂重塑了市场，Enveda正处于IND启用阶段的ESN-O是一种首次出现的口服小分子激素模拟物，公司预计将于2025年中期启动一期试验。
虽然GLP-1药物可以让用户快速减重，但患者需要使用副作用从口味厌恶到数周乃至数月的恶心、呕吐和腹泻的注射治疗。2020年的一项回顾性研究发现，GLP-1受体激动剂药物的停药率在开始治疗后的12个月内为47.7%，24个月内为70.1%，24个月时的差异在于年龄和给药频率。“肥胖实际上更多地是关于保持体重，而不是减肥。”Colluru说，“最终，我们认为一个拥有8亿人口的市场（世界卫生组织2022年估计），仅次于高脂血症和可能的高血压，将由一种每日一次的口服药片服务，这种药片可以持续一生服用，有助于保持体重或防止体重反弹，这将是市场的主要组成部分。因此，我们正在积极研发一种具有这些特性的分子，具有全新的机制。”
超越肥胖和炎症
除了肥胖和炎症，Enveda的管线还包括旨在治疗以下疾病的项目：
- 纤维化：ESN-A，首次出现的口服小分子，已达到开发候选物状态，准备进行IND启用研究。ESN-A具有一种未公开的新型机制，据Enveda称，在多种纤维化动物模型中显示出强大的疗效。此外，ESN-Y2是一种吸入型TGFβ抑制剂，正在研究多种肺纤维化条件，预计年底前成为开发候选物。
- 皮肤病：ESN-C，MRPGRX4拮抗剂，用于胆汁淤积性瘙痒，这是胆汁淤积性肝病的症状。ESN-C已完成IND启用研究。此外，ESN-Y1是一种局部注射的TGFβ抑制剂，正在研究多种皮肤纤维化条件。
- 肝病：ESN-X1，NLRP3/TL1A途径+抑制剂，正在研究多种肝病。这种首次出现的口服单一靶点、多细胞因子抑制剂在选定开发候选物后已准备好进行IND启用研究。
- 神经、心血管代谢疾病：ESN-X2，首次出现的脑渗透口服小分子，通过单一靶点提供Enveda所谓的“多生物活性在一片药中”的潜力，用于治疗多种神经和心血管代谢疾病。ESN-X2是一种NLRP3/TL1A途径+抑制剂，已达到开发候选物状态，准备进行IND启用研究。此外，ESN-N是一种局部使用的NRF2激动剂，正在研究各种未指明的神经感觉条件，预计年底前成为开发候选物。
Enveda总部位于科罗拉多州博尔德市，还在印度海得拉巴的基因谷设有业务，员工人数已增至约250人。“随着我们把分子推进到临床阶段并建立早期临床开发团队，这些团队在各个疾病领域的科学和操作方面都是专家，我们可能会增长10%左右。”Colluru说。
Enveda于11月21日宣布完成C轮融资，距其完成5500万美元的B2轮融资仅五个月。该公司在2023年4月完成了5100万美元的B1股权融资，2022年12月完成了6800万美元的B轮融资，2021年6月完成了超募的5100万美元A轮融资。Colluru表示，C轮融资使Enveda的总资本融资达到3.6亿美元。
风险投资公司Kinnevik和FPV领投了C轮融资，新老投资者包括Baillie Gifford、Premji Invest、Lingotto Innovation、Lux Capital、Dimension Capital、True Ventures、Cresset Partners、The Nature Conservancy和KKR的联合创始人兼联席执行主席Henry R. Kravis参与了此次融资。
“我们认为Enveda是一家杰出的公司，可能具有划时代的意义，处于生物学和技术的交叉点。”Lingotto Innovation管理合伙人兼首席投资官James Anderson表示，“我有幸长期投资了几家真正伟大的公司，从亚马逊到特斯拉再到腾讯。我希望看到Enveda在改善医疗保健系统的重要努力中走上类似的路径。”
Colluru是威斯康星大学麦迪逊分校2011届CMB班最年轻的博士毕业生。八年后，他成为Recursion的第一位创新科学家和产品经理，这是一家在人工智能驱动药物发现领域的领导者，随后他用5.5万美元的个人储蓄创立了Enveda。公司的名称（发音为en-VAY-da）结合了英文单词“enable”和梵语单词“veda”，意为知识。“Enveda的成立源于一个简单的想法：如何将数十亿年的进化智慧引入现代药物发现实验室，使其科学、可扩展和确定？”Colluru回忆道。
除了希望看到自己的想法付诸实践，Colluru表示，他的公司是在应用亚马逊创始人杰夫·贝佐斯流行的后悔最小化框架后成立的，贝佐斯在1994年离开华尔街投资银行的工作并搬到西雅图创办全球在线零售巨头时也采用了这一框架：多年后，贝佐斯回忆道：“我知道当我80岁时，我不会后悔尝试这件事。我不会后悔参与互联网这个我认为会成为大事的事情。我知道如果失败了，我也不会后悔。但我知道我可能会后悔的是从未尝试过。我知道那会让我每天都在后悔。”Colluru说：“我知道如果不做，我会后悔一辈子。”
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