罕见癌症专家Taran Gujral博士更关心一种癌症药物能做什么，而不是它被设计用来做什么。
他在Fred Hutch癌症研究中心的实验室研究了一个有前景的癌症药物靶点——激酶。激酶是一类酶，能发送信号调控健康细胞生命周期中的几乎所有活动，包括生长、分裂和受损细胞的程序性死亡。
"在癌症中，许多激酶以不同方式变得过度活跃，"Gujral说。"它们可能通过突变被激活，通过与其他基因融合，或者仅仅是产生量过高，这就是为什么它们是癌症治疗如此重要的靶点。"
一类阻断功能失调激酶分子活性的药物——称为激酶抑制剂——从2000年代初的单一药物发展到2025年底的100种激酶抑制剂，每种都是为特定激酶设计的，大多数旨在治疗癌症。
在迄今为止最全面的研究之一中，Gujral和他的团队在《自然-生物技术》杂志上发表的研究表明，许多FDA批准的药物可以阻断不止一个它们被设计针对的激酶，包括许多致癌突变。
例如，Gujral和他的同事们发现，为肺癌突变形式设计的激酶抑制剂在特定类型的脑癌和胰腺癌上也有效。一种设计用于治疗白血病的药物还可以帮助一种用于肺癌的药物更有效。
该研究将可被FDA批准药物抑制的激酶数量从89个扩展到235个，适用于多种癌症。
Gujral在Fred Hutch的"人类生物学部"实验室还开发了一个免费的公共交互式基于网络的工具，称为激酶抑制剂再利用中心（KIRhub），用于可视化这些数据，为研究、精准医学和缺乏有效治疗选择的挑战性癌症提供了新的研究途径。
阻断癌症燃料过程的"开关"
激酶通过精确调控特定蛋白质的激活来在细胞中发挥作用——蛋白质是细胞的分子工作者——使它们能够启动对生命至关重要的各种细胞过程的信号通路。
为此，激酶必须首先抓取一种称为ATP的能量储存分子，ATP包含三个称为磷酸盐的化学基团，其功能就像某种电池。
激酶将ATP塞入其两半之间的结合口袋。然后，它移除ATP的一个磷酸盐并将其附着到激酶要激活的相邻蛋白质上。
转移的磷酸盐"电池"携带了改变蛋白质功能和启动细胞信号传导所需的额外能量。
激酶抑制剂是小分子药物，通过嵌入ATP通常适配的口袋来防止这种电池转移，从而阻止ATP结合。
"如果它们占据了ATP结合口袋，使ATP无法再结合，那么就没有磷酸盐可以转移，整个信号就会停止，"Gujral说。
但大多数激酶的ATP结合口袋具有相似的结构，这使得在不影响其他激酶的情况下仅阻断一个激酶变得困难。
药物开发者必须小心，针对癌变的激酶抑制剂不会意外地也抑制健康细胞生存所需的其他激酶，否则会使药物不安全。
FDA批准的激酶抑制剂的快速扩展已经产生了大量关于这些药物的分子数据，Gujral和其他研究人员正在挖掘这些数据，以了解这些已被证明安全的激酶对共享类似基础生物学的其他癌症还能做些什么。
广泛筛选
为了发现一种药物除了被设计的功能外还能做什么，Gujral的实验室与外部合作伙伴Reaction Biology合作，对FDA批准的药物进行了广泛的筛选，测试它们对一系列激酶——包括许多致癌突变——的作用。
其他研究已经对激酶抑制剂进行了分析，但它们缺乏Gujral研究中的规模、范围，特别是对突变变体的关注。
Gujral的团队分析了92种临床激酶药物对758种激酶的作用，包括349种突变或激酶基因融合，涵盖了广泛的肿瘤类型。
肺癌、淋巴系统、皮肤、脑和中枢神经系统癌症为数据集贡献了最多的激酶突变，此外还有乳腺癌、子宫、肝脏、肉瘤和大肠肿瘤。
"这些突变版本通常是驱动癌症的原因，所以我们测试了349种药物，"Gujral说。"以前没有人做过。"
通过如此广泛的筛选，Gujral的团队将FDA批准药物的激酶靶点范围从89个扩展到235个。他们的综合分析还捕获了治疗选择有限的癌症中的激酶变体。
总体而言，他们发现至少有一种药物可以强烈阻断绝大多数致癌变化，包括94%的激酶突变和97%的基因融合。
通过实验验证发现
系统分析在纯化的"试管"条件下测试了药物对激酶的作用，但Gujral的团队还使用这些数据进行了一些试点实验，使用小鼠和肿瘤细胞模型，重点关注肺癌中常见的突变激酶。
例如，他们发现tepotinib这种设计用于阻断肺癌中促进生长的MET激酶的抑制剂，也可以阻断脑癌胶质母细胞瘤中的IRAK1/4激酶。
由于IRAK1/4还通过调节胆固醇平衡在先天免疫和炎症中起关键作用，tepotinib也可能为心血管疾病提供一种治疗策略。
他们还发现了当癌症适应并产生耐药性导致药物失效时的新应对方法。例如，gilteritinib是一种通过抑制FLT3（一种参与新血细胞产生的激酶）来治疗白血病的药物，也可以作用于肺癌中耐药的MET突变体。
他们还发现，一些激酶抑制剂可以组合使用，形成"双管齐下"的效果，不仅阻断主要激酶，还阻止另一种激酶启动帮助癌症产生耐药性的信号通路。
他们的实验表明，针对特定激酶的药物可能对所有该激酶的突变变体都无效，使标准治疗对某些患者（尤其是罕见癌症和变体患者）无效。但另一种为其他目的设计的药物可能会奏效。
"精准肿瘤学的目标很简单：将突变与正确的药物匹配，"Gujral说。"为罕见癌症开发新药极具挑战性，但如果现有药物已经针对这些突变变体，那么这给我们提供了一个强大的起点。"
任何人都可使用的在线工具
与深入研究Gujral团队产生的庞大数据集不同，研究人员和临床医生可以使用他的实验室开发的公共基于网络的工具KIRhub快速轻松地找到联系。
该工具帮助用户识别针对特定激酶的药物，可视化这些药物如何与多种激酶相互作用，并探索哪些激酶在不同癌症类型中很重要。
用户可以输入FDA批准的激酶抑制剂的名称，查看它除了被设计阻断的激酶外还能阻断哪些激酶。或者，他们可以输入特定的突变激酶，查看哪些药物会出现以及它们在多大程度上阻断或降低其活性。
"只需输入激酶名称，该工具就会立即显示哪些现有药物专门针对它，"Gujral说。
在诊所同时从事科学研究的科学家可以使用它来根据患者肿瘤中激酶的突变来指导治疗策略，并确定可能提高标准疗法有效性的替代药物。
KIRhub旨在具有交互性，并随着新药物上市和研究揭示新的联系和潜在用途而频繁更新。
"自从我们的手稿被接受以来，我们已经在KIRhub中添加了另外六种药物，"Gujral说。"我们预计在未来五年内将添加20到50种额外药物。"
这项工作得到了美国国家科学基金会、Ben和Catherine Ivy基金会、Kuni基金会、华盛顿研究基金会以及Fred Hutch、华盛顿大学癌症中心和西雅图儿童癌症联盟的比较医学和细胞成像共享资源的资助。
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