人类数千年来一直痴迷于永葆青春。寻找长生不老药、滋补品和"哲学家之石"的探索可以追溯到古代文明。然而，直到20世纪90年代，研究才表明寿命可能是可调节的。诸如mTOR和胰岛素/IGF-1等通路被发现，该领域在学术界获得了尊重。最近，长寿研究蓬勃发展。开创性论文《衰老的标志》确立了九个在衰老过程中出现、如果加剧会加速衰老、如果改善会减缓衰老过程的共同标志。
该论文在2023年更新为十二个标志，如下所列：
- 基因组不稳定（DNA损伤和突变）
- 端粒缩短（染色体末端保护帽的缩短）
- 表观遗传改变（可逆的DNA修饰，如DNA甲基化或组蛋白修饰，控制基因的开关）
- 蛋白质稳态丧失（错误折叠或受损蛋白质的积累）
- 自噬功能失调（无法清除受损蛋白质、细胞器或细胞）
- 营养感应失调（对能量和营养可用性的检测不良）
- 线粒体功能障碍（能量产生效率低下）
- 细胞衰老（无法分裂但分泌炎症信号的"僵尸细胞"）
- 干细胞耗竭（修复和再生组织能力的丧失）
- 细胞间通讯改变（细胞不再有效沟通，导致效率低下）
- 慢性炎症（持续的低度免疫反应）
- 菌群失调（微生物失衡）
这篇博客文章将主要关注干细胞耗竭。
什么是干细胞耗竭以及它如何加速衰老？
随着年龄增长，被称为干细胞的身体修复细胞逐渐丧失再生组织的能力。在它们"耗竭"之前，干细胞会替换磨损的细胞、修复损伤并应对伤害。它们可以自我增殖（自我更新）并转化为不同类型的特化细胞（分化）。然而，随着时间推移，它们数量减少，分裂效率降低，功能丧失，甚至积累DNA损伤。它们修复组织的效率降低。这就是为什么随着年龄增长，你会经历头发变薄、伤口愈合变慢、肌肉流失和免疫系统减弱。你的干细胞已经耗竭。衰老的其他标志会导致干细胞耗竭，而干细胞耗竭又会加剧其他衰老标志，形成一个持续恶化的循环。
干细胞耗竭及其影响的示例
- 造血（血液）干细胞（HSCs）
HSCs的下降削弱免疫系统，增加感染风险并降低疫苗有效性。
- 卫星细胞（肌肉）
随着肌肉修复能力下降，力量减弱且恢复速度变慢。
- 皮肤细胞
皮肤可能需要更长时间才能从割伤和淤青中愈合，同时失去弹性并产生皱纹。
- 肠道干细胞（肠道）
如果肠道无法再生，营养吸收效率降低，肠壁通透性增加。这会导致炎症和菌群失调——衰老的另外两个标志。
- 神经干细胞（大脑）
随着神经发生（新神经元形成）减少，记忆力下降。
- 毛囊
头发可能停止生长并变得稀疏。
- 间充质干细胞（骨骼）
骨骼不断适应压力并进行重塑。如果骨形成无法跟上骨分解，骨质疏松和应力性骨折的风险增加。
减缓干细胞耗竭
据推测，如果衰老的一个标志可以得到改善（即如果干细胞功能可以恢复），衰老过程就可以减缓、停止甚至逆转。发现这样的抗衰老药物将极其有利可图，这创造了以利润为导向的研究模式、仓促的实验和专利申请、虚假声明和过度炒作的条件。不太可能有一种药物能解决生物衰老问题。尽管一些治疗干预在动物身上显示出希望，但它们在人类身上仍处于实验阶段。
研究最多的长寿药物靶向诸如mTOR和AMPK等通路。mTOR抑制剂，如雷帕霉素，可能刺激自噬并维持干细胞功能。随着细胞分裂和生长，衰老迹象积累，而mTOR是一种生长信号，因此理论认为抑制它将优先考虑维护和修复而非生长和繁殖，从而减缓衰老。尽管雷帕霉素已在小型临床试验中进行了研究并经常超说明书使用，但尚未有大型长期随机对照试验证实其在人类中的抗衰老效果。与mTOR不同，AMPK信号传导修复和回收，因此激活它的化合物，如二甲双胍或小檗碱，引起了研究人员和生物技术公司的兴趣。二甲双胍已被广泛研究用于2型糖尿病，但其与衰老相关的结果仍在发展中。
NAD+增强剂作为胶囊、粉末、静脉注射、注射剂、饮料等销售，在主流健康领域越来越流行，2024年全球销售额达到34亿美元。NAD+是一种必需的辅酶，有助于产生能量和修复DNA。它随着年龄增长而下降，但摄入或注射它并不一定延长寿命。
还有一类被称为衰老细胞清除剂的药物。衰老细胞清除剂杀死不再分裂但释放炎症信号的"僵尸细胞"。人们认为这将减缓衰老，动物试验表明槲皮素和非瑟酮等化合物可能改善干细胞功能。尽管衰老细胞清除剂备受关注，但仍需对人类进行进一步研究。
山中因子是能够将成熟细胞重置回胚胎样状态的基因，从而产生诱导多能干细胞（iPSCs）。发现这些基因的人，山中伸弥博士，因其发现而获得诺贝尔奖，因为它表明成熟细胞可以完全重编程，这可能不仅减缓衰老，还可能逆转衰老。iPSCs可以再生组织，但不幸的是，山中因子并非没有风险，如不受控制的细胞生长和癌症。
许多生活方式干预措施在健康领域获得了关注，如热量限制和运动。延长寿命"验证最充分的方法"之一是热量限制。少吃会抑制mTOR，激活AMPK，并增加自噬。但随着时间的推移，它也可能降低肌肉质量和扰乱激素。运动——可以说是对人类最强大的抗衰老干预措施之一——已被证明可以降低死亡风险。它减少炎症，支持干细胞功能，促进神经发生，并改善大脑健康。遗憾的是，对投资者而言，像运动这样的生活方式改变在人类中拥有最多的证据，但无法申请专利。
如今，数十亿美元投资于长寿研究。然而，商业激励可能导致错误信息和夸大研究结果。对于声称能延长寿命或逆转衰老的产品，保持谨慎很重要。过去三十年令人兴奋的研究表明这是可能的，但人体试验仍在进行中。
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