在维也纳的一个实验室里，细胞正在分裂形成一个中空的球体。尽管这个脆弱的球体具有早期人类胚胎的所有特征，但它并不完全像表面看起来那样。事实上，它的形成并非始于卵子与精子的结合。相反，它完全是在实验室中创造出来的。
怀孕的最初几天长期以来一直是个谜。科学家无法在怀孕期间观察子宫内部，这意味着我们对为什么如此多的怀孕会失败知之甚少。现在，这种情况开始发生变化，这要归功于由干细胞创建的胚胎模型，它们正在揭开人类生物学中最大谜团之一的面纱。
在维也纳等多家实验室首次创建被称为"胚状体"（blastoids）的早期人类胚胎模型后的五年里，研究人员对我们生命最初几天的理解已经取得了显著进展。这已经带来了体外受精(IVF)技术的改进和妊娠期间严重病症的治疗方法。剑桥大学发育生物学家彼得·拉格-冈恩表示："胚状体让科学家能够在培养皿中重现早期妊娠，然后'戳它、干扰它，并观察系统如何应对'。"随着科学的发展，研究人员能够在实验室中更长时间地维持胚胎模型，他们开始发现自己处于伦理上的未知领域。他们面临着一个难题：究竟能走多远？
窥探人类妊娠的黑匣子
卵子受精后，它开始快速分裂，形成一个细胞球，最终成为胚泡。为了继续发育，胚泡必须钻入并附着在子宫上，这在人类中通常发生在受精后约一周。这个过程被称为着床，经常会出现问题。只有大约三分之一的胚胎能够成功着床于子宫，而60%的体外受精胚胎移植会失败。
理解原因长期以来一直具有挑战性。科学家以前研究过小鼠——它们的妊娠过程与人类有可预测的不同——以及通过子宫切除术手术移除或在流产中排出的人类胚胎。这些研究提供了胚胎发育的快照。但一直没有办法观察人类胚胎的生长过程，也无法看到胚胎嵌入子宫的关键时刻。
"从长远来看，每一点额外的知识生成对患者都非常重要且有益"
2021年，包括维也纳分子生物技术研究所实验室创始人、干细胞生物学家尼古拉斯·里夫隆领导的一个团队在内的多个研究团队，成功地从人类干细胞中创建了胚状体。研究人员学会了开发具有早期胚胎细胞创造多种其他类型细胞能力的人类多能干细胞。当置于合适的环境中时，这些干细胞自组织成为胚胎模型。这是一个重大突破，也是此后重要工作的平台。
例如，在今年的两项研究中，科学家通过将这一关键时刻移至培养皿中，观察到了着床过程。他们的创新：为子宫内膜（子宫内壁）创建了一个三维模型。
拉格-冈恩和他的团队从健康女性的活检样本中构建了一个模型子宫内膜，并且也开发了胚状体，这意味着方程的两边——胚胎和子宫内膜——终于相遇了。在三天内，超过80%的胚状体成功植入了人工子宫内膜。
与此同时，在大洋彼岸，德克萨斯大学西南医学中心的吴军和他的同事们创建了"子宫内膜类器官"(endometrioids)，这些邮票大小的芯片滋养了一个由捐赠组织样本制成的生物工程子宫内膜模型。当他们添加胚状体时，大约60%成功着床，但当捐赠组织来自经历过多次体外受精失败的人时，这一比率下降到20%。
研究人员随后测试了1000多种此前已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于各种疾病的药物是否能改善着床，发现其中少数药物成功将着床率提高了高达60%。但这些药物只对某些样本有效，因此研究团队现在正在筛选一种对大多数人有效的通用药物。
将研究转化为治疗
在子宫外观察着床的能力正在迅速发展为改善体外受精成功率的新治疗方法。
单次体外受精既耗费体力也耗费精力。平均每次周期提取八个卵子，其中70%至80%成功受精。当胚胎被移植到子宫中时，通常一次一个，约35%至40%会发展为妊娠——但每个阶段的数字差异很大。"情绪压力极高，"奥地利生育倡导组织Die Fruchtbar的创始人克里斯蒂娜·法德勒说，她自己也曾经历过不孕不育。她说，每次检测结果呈阴性，她的抑郁感就会增加。尽管有些人可以通过英国国家医疗服务体系(NHS)或健康保险覆盖费用，但其他人不得不在英国支付每次周期8000英镑，或在美国支付高达3万美元。
"我们的目标是实现100%的自有健康婴儿率"
研究人员正在从胚状体着床中学习以改善这一体验。在德克萨斯州，Simbryo Technologies开发了一种测试，可以预测下一次胚胎移植成功的可能性，帮助人们做出是否继续进行进一步体外受精周期的明智选择。这家初创公司创建了从客户组织样本生长的子宫内膜模型，并测试胚状体是否能够嵌入。"当事情出错时，我们知道问题出在子宫内膜方面，而不是胚胎方面，"德克萨斯州莱斯大学的生物科学家、该公司首席科学官阿里耶·沃姆弗拉什说。
法德勒表示，尽管她对公司在不孕不育上牟利持谨慎态度，但许多人会发现此类测试很有价值。"我们甚至还不知道着床过程中可能出现什么问题——这完全是一个黑匣子，"她说。"所研究的每一件事和产生的每一点额外知识，从长远来看对患者都非常重要且有益。"
其他人则在方程的胚胎一侧工作。由里夫隆共同创立的初创公司dawn-bio希望通过优化胚胎在移植到子宫前的生长条件来改善体外受精程序。只有20%的受精卵能够充分发育以便及时移植。"我们没有给胚胎提供它们所需的东西，"该公司首席执行官、生物化学家彼得·格雷纳说。"从根本上说，就培养胚胎的培养基而言，[自第一个体外受精婴儿出生以来]没有发生任何新变化，因为我们不知道人类胚胎需要什么，而且我们不能在人类胚胎上做实验。"
该公司确定了150种它认为有价值的代谢物，但目前在为体外受精培养胚胎时并未使用这些代谢物。在胚状体和捐赠胚胎上的测试确定了七种代谢物，它们通过发育第五天的标记（如对称性和细胞数量）提高了胚胎质量。
"胚状体为体外受精领域带来了巨大的转变，"格雷纳说。"我们的目标是实现100%的自有健康婴儿率：100%想要孩子的人都能拥有自己的、健康的婴儿。"
解开胚胎着床的复杂性
胚状体还使人们能够更深入地了解胚胎如何发挥作用。在剑桥大学，拉格-冈恩和他的团队使胚状体表达一种荧光蛋白，因此当它们植入子宫内膜模型时会发光。这使研究人员看到了一些令人惊讶的现象：胚胎模型在钻入人工子宫后不久，向子宫内膜发送了细胞。
"我们不知道这些细胞是什么。但现在我们可以看到它们，我们可以研究它们，"拉格-冈恩说。这些细胞可能有助于固定胚胎。或者它们可能为胚胎和子宫内膜之间的通信信号铺平道路。拉格-冈恩怀疑早期通信对植入至关重要，当它出错时，可能是某些流产的原因。
更意外的发现来自分子生物技术研究所的干细胞生物学研究员海达尔·海达里·科埃，他发现了人类胚状体中的"暂停按钮"。这可能与某些哺乳动物在着床前减缓胚胎发育数周的能力有关，只有在生存机会更好时才继续妊娠。科埃同样通过阻断特定的信号通路在人类胚状体上按下暂停按钮，然后通过重新激活这些通路成功地重新启动了它们的发育。
与此同时，里夫隆的同事、干细胞生物学研究员安娜·奥斯纳托正在使用基因编辑来更好地理解胚状体。因为胚胎模型是从干细胞生长出来的，科学家可以操纵这种起始材料，奥斯纳托想要找出哪些基因允许着床顺利进行，影响胚胎钻入正确深度的方式。最近，她确定了与粘附在子宫上的胚胎细胞层相关的基因。当她移除这些基因时，胚状体的附着频率大大降低。
研究着床也是预防后期问题的关键，例如子痫前期，这是一种影响5%至8%妊娠的疾病，会导致高血压、器官衰竭、中风和癫痫发作，可能是致命的。越来越多的证据表明，这个问题起源于着床时胎盘开始发育的时候，拉格-冈恩认为研究可能会引导科学家识别出指向风险增加的生物标志物。因此，从各个角度在显微镜下分析着床，有潜力解决一系列妊娠并发症。
胚胎模型的动物园
科学家现在希望超越着床，开发出比胚泡更晚阶段的胚胎模型。以色列魏茨曼科学研究所的雅各布·汉纳发表了关于基于干细胞的胚胎模型的研究，这些模型相当于受精后14天的胚胎。
他表示，他现在可以将胚胎模型培养到相当于受精后21天的阶段。汉纳和其他科学家希望进一步推进。问题是：他们应该这样做吗？
理论上，有朝一日可能创建出一个如果植入子宫就会发育成人类的胚状体。实际上，这目前是不可能的，即使将小鼠和猴子的胚状体植入动物子宫，它们也无法长期发育。科学家不能尝试跨越这一界限：国际干细胞研究学会(ISSCR)的指南和英国行为准则等国家框架都禁止将人类胚胎模型植入子宫。
"这就像我们甚至还没有登陆火星，却已经在谈论前往另一个星系"
当涉及到人类胚胎时，实验室中允许它们发育的时间有严格的规定。例如，英国和澳大利亚允许14天的发育，而在德国和奥地利等国家则完全禁止胚胎研究。但胚胎模型通常不属于这些规定，而且几乎没有明确的限制。ISSCR指南仅指出，胚胎模型研究必须有正当理由并有明确的终点。
由于胚胎模型目前无法发育成人类，几位生物伦理学家表示，围绕人类胚胎的许多重大伦理问题不适用。日本广岛大学的生物伦理学家泽井勉表示，日本生物伦理内阁办公室"对基于干细胞的胚胎模型成为人类的潜力持非常怀疑态度"。一些研究人员认为培养更晚期阶段的胚胎模型有好处。吴设想开发相当于3周大胚胎的胚胎模型，此时第一个器官开始形成。产生器官的种子细胞可以被提取并用于改进迷你器官（类器官）或生物打印以构建活组织模型。
血液干细胞也可以用来帮助白血病患者。"30天大的人类胚胎在肝脏中有最好的可移植血液干细胞，"汉纳说。但干细胞移植需要组织类型匹配，目前患者很难找到匹配的人类胚胎。胚胎模型提供了一个解决方案，因为它们可以用患者自己的干细胞构建。
目前，以色列对胚胎模型允许发育的时间没有限制。通过他的公司Renewal Bio，汉纳表示，他希望将胚胎模型培养到70天，此时卵巢形成，并使用其中的卵子进行体外受精治疗。这将允许没有卵子或没有高质量卵子的人使用自己的干细胞生成新的卵子。
这些雄心壮志是有争议的。里夫隆说："生成近乎完整的结构，只使用其中一小部分而丢弃其余部分，这是不可接受的。"
汉纳承认道德问题。"但给定情景中的好处是一位需要卵子的不孕不育女性，这是一种将[它们]给她的方式。或者是一位因为找不到[血液干细胞]捐赠者而即将死亡的白血病患者，"他说。"伦理不仅仅是抽象的。"
任何30天或70天的模型都可能是不完整的，这意味着重点将放在开发一两种胚胎组织上，而不是整个胚胎。英国杜伦大学医疗保健法教授、努菲尔德生物伦理委员会胚胎模型审查主席艾玛·凯夫表示，这些模型类似于基于成体干细胞的类器官，应该有类似的伦理监督，关注研究目的，而不是一刀切的截止点。如果晚期胚胎模型确实开始更接近人类胚胎，那么这可能会引发关于感知和感受疼痛能力的担忧。她说，目前这种工作是不可能的，但凯夫表示，如果研究跨越了这些界限，则不应获得批准。即使模型缺乏意识能力，发育的复杂程度也很重要，她表示，需要仔细设定限制。
人类体外发生(ectogenesis)的概念——在子宫外完全培养胚胎或胚胎模型直到完全发育——争议更大。
吴预计在未来五年内，小鼠胚胎模型将实现体外发生，但人类体外发生尚不可想象。"这就像我们甚至还没有登陆火星，却已经在谈论前往另一个星系，"他说。
ISSCR禁止人类体外发生研究。里夫隆同意这一决定，指出为了成功，科学家不可避免地必须首先在子宫外创建不会存活的高度先进胎儿。"我认为这在伦理上是不可接受的，"他说。即便如此，dawn-bio已经受到希望资助体外发生工作的亿万富翁的接触。该公司已经拒绝了他们。
尽管有些实验仍然严格禁止，但自首次开发以来的短短几年内，胚胎模型已经彻底改变了我们对胚胎和生育能力的理解。在未来五到十年内，吴预计"填补我们人类早期发育的大部分空白"，大幅提高体外受精的成功率。通过在子宫外研究妊娠，科学家正在迅速揭开其秘密。
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