血清素通常与情绪、睡眠和消化有关。但2023年发表的研究表明，这种化学信使可能还会影响一个在每次心跳中执行重要工作的微小结构：二尖瓣。
这项多中心研究发现证据表明，血清素转运蛋白活性降低可能会加速已经受到退行性二尖瓣反流(DMR)影响的瓣膜的损害性变化。哥伦比亚大学外科系的研究人员领导了这项工作，与费城儿童医院(CHOP)儿科心脏瓣膜中心、宾夕法尼亚大学和山谷医院心脏研究所合作进行。
该研究由国家心肺血液研究所支持，由哥伦比亚大学的Giovanni Ferrari博士和CHOP的Robert J. Levy博士共同领导。研究结果于2023年发表在《科学转化医学》上。
二尖瓣的关键作用
二尖瓣位于心脏左心房和左心室之间。左心房接收从肺部返回的富氧血液，而左心室则将这些血液泵送到全身。
每次心脏收缩时，二尖瓣都应该牢固关闭。它像一个单向门，防止血液倒流回上部心腔。
DMR是最常见的心脏瓣膜疾病之一。随着瓣膜组织退化，应该整齐闭合的薄瓣可能会增厚、拉伸或失去正常形状。瓣膜无法完全密封，导致血液泄漏回左心房（反流）。
这种泄漏会增加朝向肺部的压力，同时减少向前通过心脏的富氧血液量。有些人起初可能没有明显症状。然而，随着病情进展，可能会出现疲劳和呼吸短促。
心脏还必须更加努力地工作以维持血液循环。随着时间推移，这种额外的负担可能会永久损害心脏，并导致心房颤动和心力衰竭等严重状况。心房颤动是一种不规则的心律，而心力衰竭意味着心脏无法泵出足够的血液来满足身体需求。
药物可以缓解症状并帮助管理并发症，但它们不能逆转二尖瓣的潜在退化。
"某些药物可以缓解症状并预防并发症，但它们不能治疗二尖瓣，"哥伦比亚大学心胸外科研究项目科学主任Ferrari表示。"如果二尖瓣退化变得严重，就需要进行修复或替换瓣膜的手术。"
目前的医疗指南通过考虑症状、瓣膜解剖结构、泄漏严重程度、影像学结果以及心脏和肺循环的反应来评估心脏瓣膜疾病。
血清素在情绪之外的重要性
血清素是一种在全身都有作用的化学信使。它参与情绪状态、消化、睡眠、记忆和血液凝固。在大脑中，它作为一种神经递质参与调节情绪。
血清素信号的变化长期以来一直与焦虑和抑郁等状况相关。然而，这种关系很复杂，这两种情况都不能简单地解释为某种化学物质的短缺。
血清素通过附着在细胞表面的受体上来传递信息。这种接触会向细胞发送信号，告诉细胞如何响应。
一种称为血清素转运蛋白(SERT或5-HTT)的蛋白质有助于结束这一信号。它将血清素带入细胞，使该化学物质可以被重新吸收和回收。这一过程被称为血清素再摄取。
选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)降低了转运蛋白将血清素带回到细胞中的能力，使更多的血清素可以持续更长时间。这种效果可以帮助缓解情绪障碍的症状。
SSRIs是最广泛使用的抗抑郁药之一。它们包括氟西汀(Prozac)和舍曲林(Zoloft)。
由于SSRIs降低了SERT活性，研究人员想知道相同的机制是否可能无意中影响心脏瓣膜组织，特别是在那些瓣膜已经退化的人群中。
患者和小鼠研究发现
研究团队回顾了9000多名因DMR接受二尖瓣修复或替换的患者的临床信息。研究人员还评估了100个二尖瓣活检，这是在实验室中检查的小组织样本。
"研究这些患者的数据，我们发现服用SSRIs与需要在更年轻年龄进行手术治疗的严重二尖瓣反流相关，"Ferrari说。
这一发现显示了相关性，而非因果关系。患者数据无法证明SSRIs导致疾病更快进展。观察性研究无法排除可能影响患者需要手术时间的两组之间的其他差异。
因此，研究人员在小鼠和人类瓣膜细胞中探索了可能的生物机制。
他们研究了缺乏SERT基因的转基因小鼠，发现这些动物的二尖瓣变厚。接受高剂量SSRIs治疗的正常小鼠也发展出增厚的瓣膜。这些实验支持了异常低的SERT活性可能导致瓣膜结构重塑的可能性。
基因线索揭示瓣膜更易受损
研究人员还研究了SERT基因的一个区域5-HTTLPR，该区域有助于控制血清素转运蛋白的活性。
他们确定了改变二尖瓣细胞中SERT活性的基因变异。"长"变体与较低活性相关，特别是在继承了两个拷贝（一个母源和一个父源）的人群中。
携带"长-长"变体的DMR患者比携带其他变体的患者更常接受二尖瓣手术。
实验室实验提供了一个可能的解释。来自携带"长-长"变体患者的二尖瓣细胞对血清素反应更强烈，并产生更多胶原蛋白。胶原蛋白通常赋予组织结构和强度，但过量的胶原蛋白可以使瓣膜变厚变硬，改变其形状和运动。
与携带其他变体的细胞相比，"长-长"变体的细胞对氟西汀也更敏感。研究结果表明，当血清素暴露、转运蛋白活性降低和遗传易感性共同存在时，已经受损的瓣膜可能特别脆弱。
简单的DNA测试能否指导护理？
对于携带"长-长"变体的DMR患者，研究人员提出服用SSRI可能会进一步降低二尖瓣中的SERT活性。
他们建议对DMR患者进行5-HTTLPR测试。该测试可以使用从血液样本或口腔拭子收集的DNA进行。理论上，识别出SERT活性低的患者可以帮助医生确定谁可能需要更密切的监测或更早的手术。
"评估DMR患者SERT活性低的情况可能有助于识别可能需要更早进行二尖瓣手术的患者，"Ferrari说。"及时修复非常渗漏的二尖瓣将保护心脏，并可能预防充血性心力衰竭。"
这种类型的基因检测尚未成为心脏瓣膜护理的标准部分。主要指南继续主要关注症状、瓣膜结构、泄漏严重程度、心脏功能和影像学发现。需要临床研究来确定添加基因检测是否能实际改善治疗决策和患者结局。
研究结果不意味着什么
研究人员在从健康人类二尖瓣获取的细胞中未观察到正常SSRI剂量或"长-长"变体的有害影响。
"健康的二尖瓣可能能够承受低SERT活性而不变形，"Ferrari说。"低SERT本身不太可能导致二尖瓣退化。SSRIs对大多数患者通常是安全的。一旦二尖瓣开始退化，它可能对血清素和低SERT更敏感。"
这一区别很重要。研究结果并不表明SSRIs通常会损害健康的心脏瓣膜。它们也不证明在没有处方医生指导的情况下停止或改变抗抑郁治疗的合理性。
最强的信号出现在二尖瓣已经开始退化的人群中。即使在该组中，人类发现也是观察性的，无法确定抗抑郁药是否直接导致了更早的疾病进展。
原始研究为未来研究提出了两个实际问题。一个是，对SSRI反应良好的DMR患者是否应接受定期监测，以观察瓣膜是否恶化。另一个是，对抗抑郁药反应不佳的患者是否可能从转向另一种类型的抗抑郁药而非增加SSRI剂量中受益。
这些方法尚未在临床试验中得到验证。
后续研究扩展了血清素联系
2023年以来发表的研究为血清素在心脏瓣膜重塑中的可能作用提供了更多支持。然而，这些证据大部分仍然来自动物、细胞或相对较小的观察性研究。
2024年的一项研究发现，SERT活性不足的小鼠对其心脏瓣膜和左心室心肌中的纤维化变化更为敏感。纤维化是僵硬、类似疤痕组织的积聚，可能会干扰正常运动和功能。
该研究指出HTR2B（血清素激活的细胞受体之一）是损害性反应的重要驱动因素。二尖瓣细胞似乎对血清素特别敏感。这些结果拓宽了关注范围，超出了二尖瓣的孤立增厚，尽管动物发现无法确定服用标准剂量抗抑郁药的人会发生什么。
另一种主要心脏瓣膜的证据
2025年发表的一项研究调查了另一种心脏瓣膜疾病——主动脉瓣狭窄中的血清素。主动脉瓣控制离开心脏的血液，当这个瓣膜变得厚、硬和狭窄时，就会发生主动脉瓣狭窄。
研究人员比较了38名严重主动脉瓣狭窄患者与38名对照参与者，后者在年龄、性别和主要医疗状况等因素上进行了匹配。患有严重主动脉瓣狭窄的患者血清中血清素及其主要分解产物的水平较高。
该研究支持血清素信号可能涉及多种瓣膜疾病的观念。然而，研究仅包括76人，并在单一时点测量了他们。它无法确定升高的血清素是导致疾病、疾病的结果还是反映另一种生物过程。
出现实验性药物靶点
2026年2月，研究人员报告了将低SERT活性与主动脉瓣疾病联系起来的额外证据。
该研究检查了66名因严重主动脉瓣狭窄接受瓣膜置换的患者的瓣膜组织，并将其与正常供体瓣膜进行比较。病变瓣膜显示出SERT表达降低和更强的血清素受体信号传导。
研究人员随后在小鼠中测试了这一通路。一种阻断HTR2B的实验性化合物有助于在纤维化重塑的早期阶段保持瓣膜结构并改善血流测量。人类细胞实验也表明，低SERT活性可使瓣膜细胞对损害性生物信号更敏感。
这些结果使HTR2B成为一个引人注目的潜在药物靶点，但该化合物不是心脏瓣膜疾病的批准治疗方法。小鼠模型代表了早期纤维化变化，而非晚期、严重钙化的主动脉瓣狭窄。在研究人员知道阻断HTR2B对患者是否安全或有效之前，还需要进行额外的动物研究和最终的人体试验。
更广泛的综述发现相关性
2026年的一项系统综述和荟萃分析检查了涉及修改SERT活性药物的临床研究。汇总分析报告了这些药物与心脏瓣膜疾病之间存在显著相关性，比值比为2.76。
比值比比较了两组之间结果发生的几率。它不能直接预测单个患者的风险，也不能证明药物导致了结果。
综述还涵盖了更广泛的SERT修饰药物类别，而不仅仅是常用的SSRIs。其作者承认，机制证据仍然有限。需要更详细的研究来分离不同药物、剂量、治疗持续时间、潜在健康状况和预先存在的瓣膜异常的影响。
仍需临床证明的引人注目线索
综合2023年以来发表的研究结果，血清素信号成为心脏瓣膜重塑更可能的贡献者。它们表明最初的二尖瓣发现可能反映了一种更广泛的生物通路，而不仅仅是一个孤立的观察。
研究还提出了医生未来可能使用基因信息来识别易感患者，或者科学家可能开发针对HTR2B的治疗方法的可能性。这种策略可能会阻断有害的纤维化信号，而不会广泛干扰血清素在身体其他部位的许多基本功能。
重要问题仍然存在。研究人员需要跟踪患者随时间变化的研究，比较个别药物和剂量，考虑其他健康风险，并确定SERT测试是否以有意义的方式改变护理。在任何针对HTR2B的治疗进入常规使用之前，也需要进行人体试验。
目前，常规心脏病护理仍然是患有退行性二尖瓣反流的人们的实际优先事项。证据为为什么一些受损瓣膜可能更快恶化提供了引人注目的解释，但它不能替代影像学、临床评估或关于抗抑郁治疗的个体化决策。
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