(CNN) — 作为一位血液癌症（如白血病）领域的年轻专家，马塞尔·范登布林克博士学习了医学领域中最精细的高难度操作之一：从20世纪90年代初开始，他许多病情严重的患者接受了复杂的程序，重建或重新安装新的免疫系统。
在这种称为同种异体造血细胞移植的手术中，患者通过强力化疗几乎完全清除免疫系统，为来自捐赠者的细胞替换免疫系统铺平道路。在新免疫系统建立之前，患者极其脆弱。
移植患者被安置在字面意义和比喻意义上的"无菌泡"中，有时会长达数月时间待在空气流通经过严格控制的套房中，以防微生物侵入。"护士和家人会通过塑料手套与患者接触，"范登布林克回忆道。
为了在新免疫系统接管之前维持无菌状态，患者还会接受大剂量广谱抗生素治疗。但尽管采取了所有预防措施，在20世纪90年代，约四分之一的患者死于感染和其他并发症，包括移植物抗宿主病，即移植的免疫细胞攻击身体自身组织。
范登布林克表示，他和该领域的同事们逐渐认识到，其中一些问题是自找的。"我们的激进治疗造成了大量附带损害，"他说。
这种逐渐形成的认识帮助催生了一个癌症研究领域：我们肠道中的微生物与免疫系统之间的联系。
这一重点在上个月得到了强调，美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪前往加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城癌症中心参加研究研讨会，范登布林克于2023年被任命为该中心总裁。美国国立卫生研究院院长杰伊·巴塔查里亚博士在会上对研究小组表示，最近的研究发现"令人震惊"。
研讨会的标题非常宏大，将微生物组称为"癌症预防和治疗的下一个前沿"。事实上，美国临床肿瘤学会最近发布的一份出版物列出了近100项最近或正在进行的研究，测试各种方法来操纵所谓的肠道微生物组，以帮助治疗癌症。
微生物组在免疫疗法方面似乎尤为重要，免疫疗法依赖于操纵人体自身免疫系统的药物，以更好地攻击癌症。
在接下来的几天里，克利夫兰大学医院西德曼癌症中心的一位肾癌患者将成为第一项测试益生菌作为增强癌症治疗手段的后期试验的首位参与者。这项多中心研究正在测试CBM588，一种名为丁酸梭菌的细菌菌株。CBM588在日本已经是一种流行的膳食补充剂，在日本作为非处方药销售，用于处理胃肠道问题。
在接下来的几年里，近700名晚期肾细胞癌患者将在常规免疫治疗的同时服用CBM588胶囊。该研究的三位主要研究员之一佩德罗·巴拉塔博士毫不掩饰其雄心，他表示："我们希望改变护理标准。"
这项由美国国家癌症研究所资助的研究，遵循了包括洛杉矶希望之城癌症中心在内的一些涉及肾癌或肺癌的小型研究，其中一项研究发现，CBM588改善了接受基于免疫治疗的肾细胞癌患者的治疗效果。
灵感来自鸡
领导希望之城研究并担任新试验共同研究者的苏曼塔·帕尔博士表示，他对微生物组的兴趣始于十多年前。当时他开始与希望之城的生物统计学家保罗·弗兰克尔博士交谈，后者分享了家禽养殖场和其他畜牧生产者观察到肠道细菌与其动物健康之间的相关性。
"如果他们的鸡[健康且生长良好]，他们就会减少在放入新鸡时清洁垫料的频率，"弗兰克尔解释道。更重要的是，他说，许多动物会服用益生菌或益生元，以保持其微生物群繁荣。例如，猪会被喂食菊粉。"这基本上是一种纤维产品，是一种益生元，他们用它来促进双歧杆菌。他们确切地知道自己在做什么。"
商业农业运营通常不会发表关于这些做法的研究。但益生菌和益生元的广泛使用与限制抗生素滥用的联邦新规同时出现，这些变化旨在减少过度使用并减缓耐药细菌的发展。
癌症研究人员已经对塑造我们体内细菌的抗生素所起的巨大作用有了类似的认识。"人们现在更加关注抗生素管理，"帕尔说。"我们绝不会劝阻人们在需要时使用抗生素，但我想我们更加谨慎。我们已经让[医生]开始思考，'天哪，这在这种特定情况下对我的病人来说真的是正确的吗？'"
蒙特利尔癌症研究所CHUM微生物组中心联合主任阿里埃尔·埃尔克里夫博士表示，遵循"首先，不伤害"的格言很重要。这不仅是因为对耐药性的担忧，还因为研究发现大量使用抗生素与不良结果独立相关。
在CHUM微生物组中心，除非确认细菌感染，否则患者不会接受抗生素治疗，罕见情况除外。医生会根据特定感染定制治疗方案，而不是依赖广谱抗生素，后者也会作为附带损害清除有益菌种。根据埃尔克里夫的说法，在2019年发起一项 intensive 教育活动后，开始免疫治疗前30天内接受抗生素治疗的肺癌患者比例从20%下降到5%。
许多领先的癌症中心已经采取了类似谨慎的抗生素使用方法。这包括希望之城。
"我们在小鼠和人类身上发现，你对[有益]细菌造成的损害越少，结果就越好。你有更好的结果，"范登布林克说。
在他自己的骨髓移植领域，范登布林克和同事们分析了1300多名接受捐赠者细胞的人的粪便样本。他们发现，生态失调——肠道微生物组中有益菌种减少的不平衡状态——与死亡可能性直接相关。范登布林克表示，生态失调也与接受自身造血细胞移植的患者的生存率较低相关。在该程序中，健康细胞在化疗和放射治疗前被收集并冷冻，然后在之后注入。
这些结果的原因很复杂，仍在被剖析。"有很多悬而未决的问题，"埃尔克里夫说。
在某些情况下，有益细菌的丧失使有害菌种肆虐。健康的人类肠道包含数百种菌株；范登布林克记录了极端案例，患者消化道中的所有菌种都被清除，只剩下单一菌种。
"这太疯狂了，"他说。"你从拥有亚马逊雨林般的环境，有300或400种不同的细菌生活在精心开发的生态系统中，变成了只有一种虫子。天哪！"
其他研究将生态失调与炎症联系起来，这可能导致腹泻和其他问题，包括危险细菌从肠道泄漏感染血液和其他身体部位。
食物与免疫力
食物的作用是另一个高度关注的领域。德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员2021年的一篇开创性论文显示，食用高纤维饮食的患者对黑色素瘤治疗的反应更好：纤维摄入量每增加5克，癌症进展或死亡的风险就降低30%。
随后进行了其他研究，肠道细菌和免疫系统之间似乎存在很强的联系。人类肠道的表面积约为皮肤覆盖面积的20倍。根据范登布林克的说法，这片广阔的土地容纳了约三分之一的身体T细胞和B细胞——关键的免疫细胞。由于它们浸没在厚厚的细菌海中，肠道是免疫系统学习如何对抗入侵者和肿瘤中发现的异常细胞的试验场。这需要健康的细菌平衡。
范登布林克解释说，挑战在于学习如何在免疫系统脆弱的危重病患者中保持这种平衡，这些患者可能需要抗生素来对抗危及生命的感染。
在范登布林克职业生涯的大部分时间里，预防措施包括警告造血细胞移植接受者避免新鲜水果和蔬菜，因为担心他们可能接触到微量污染物。移植后的前几周，许多患者进食困难，医生通常鼓励他们依赖高热量营养，摄入大量简单糖分。
"20年来，我一直在告诉他们，'哦，就喝能量饮料吧，'"范登布林克说。"但事实证明，这真的很糟糕！"
他和其他人发现的问题是，高糖、单一的饮食是细菌有害物种的火箭燃料。
近年来，希望之城开发了截然不同的菜单。最近的一个周二，60岁的金伯利·希普曼正在从治疗急性淋巴细胞白血病的移植手术中恢复，她享受着一份有机甜菜沙拉，上面配着鸡肉。"我一直疯狂地吃东西，这里的食物非常好，"她在手术后四周的病床上说。"这道沙拉是我最喜欢的，但汤很棒，他们每天都有特别菜。"
根据医院政策，新患者在入院后三天内会见营养师。住院患者从新鲜食品菜单中选择，希望之城临床营养服务主任阿德恩·余表示，患者被鼓励尽快食用"真实"食物。她解释说："这些人免疫系统受损，所以我们仍然不建议食用芽菜、蓝纹奶酪或寿司等更容易被污染的食物。" "但我们告诉他们，水果和蔬菜是可以的，只要清洗干净就行。"
研究表明，食用健康食品，特别是高纤维饮食，实际上可以改善对免疫疗法的反应，并与更好的结果相关联。
希望之城微生物组计划主任罗伯特·延克博士在MD安德森工作时，那里的研究人员发表了关于纤维的开创性论文。他表示，某些肠道细菌将纤维代谢成短链脂肪酸。虽然确切机制尚不清楚，但这些脂肪酸似乎能改善T细胞的存活和功能。它们"还能防止有害细菌，作为结肠内层的营养，并似乎能抑制炎症，"延克说。
范登布林克实验室的微生物学家珍妮·帕雷德斯博士正在启动一项试验，她将提供饮食指导和高纤维餐，并跟踪造血细胞移植接受者在医院通常停留的40天以及回家后的额外60天内吃下的每一口食物，这段时间他们仍处于移植物抗宿主病和其他并发症的高风险期。
帕雷德斯表示，目标是更好地了解预防生态失调所需的内容，并最终指导治疗。"我能否预见这位患者对医院提供的食物会如何反应？我能否预见它对他们的微生物组和新陈代谢的影响？"
但这一雄心面临着巨大的障碍，首先是我们的微生物景观的令人眩晕的复杂性。肠道中不仅有数百种常见的细菌物种，还有病毒和噬菌体。此外，弗雷德·哈钦森癌症中心的血液学家兼副教授阿明·拉希迪博士说，"即使你了解每种微生物的作用以及其中任意两种如何相互作用，你仍然无法预测将三种放在一起会发生什么——更不用说将一百万种放在一起了。"
使谜题更加复杂的是：细菌的行为和产生的代谢物取决于存在哪些其他细菌、肠道状况和其他因素，甚至是时间。"复杂性问题令人谦卑，"生物统计学家弗兰克尔说。"令人欣慰的是，我们在没有完整知识的情况下已经取得了显著进展。"
从排泄物中获得提升
如果说有一种方法体现了这种复杂性和相对原始的知识状态，那就是粪便微生物群移植的使用。这涉及从健康人或对免疫疗法成功反应的患者那里获取纯化粪便，并将混合物——通常以药丸形式——给予新患者。
拉希迪正在分析一项研究的数据，该研究中接受造血细胞移植的患者首先接受粪便微生物群移植预处理。明尼苏达州的合作者收集了健康捐赠者的粪便，然后对危险病原体和与抗生素抗性相关的基因进行了筛选。该材料被过滤成浓缩和纯化形式，并放入胶囊中。共有157名患者接受了这种微生物混合物或安慰剂。
在一项早期研究中，拉希迪的团队发现移植确实纠正了生态失调，但没有改变感染风险。"尽管我很喜欢[粪便移植]在修复微生物组方面有效，但我有点困扰的是我不明白这是如何发生的，"他说。
粪便移植的使用可追溯到公元四世纪的中国。在过去的十年中，它们越来越频繁地被用于治疗严重的、危及生命的结肠炎症。这种问题的一个常见原因是艰难梭菌细菌感染，如果抗生素清除竞争物种，这种细菌可能会在结肠中肆虐。
仅在过去的几年里，至少有40项癌症试验已经启动，测试粪便微生物群移植的版本。"我们知道，与没有相关问题的患者相比，因免疫疗法产生毒性的患者具有独特的微生物组组成，"埃尔克里夫说。"想法是，如果我们能用类似于健康捐赠者的微生物组替换他们的微生物组，我们可能可以治愈问题的根源，并希望让他们重新接受免疫疗法。"
这项工作包括一些引人注目的成功。当他们将免疫疗法与来自健康志愿者的粪便移植结合使用时，埃尔克里夫和她在CHUM微生物组中心的同事们使对治疗有反应的肺癌患者数量翻了一番，并对黑色素瘤取得了类似的结果。该研究发表在《自然医学》杂志上。
使用健康捐赠者有助于绕过粪便移植的一个潜在严重限制。其他突出的试验发现了令人印象深刻的益处，但仅在使用来自单一"超级捐赠者"的材料时：一位先前对治疗表现出强烈反应的癌症幸存者。除了明显难以扩展这一方法外，还有一些例子，特定的不良事件与来自单一捐赠者的特定细菌有关。
除了学术研究外，几家商业实体正在开发或改进粪便移植的版本。第一个获得美国食品药品监督管理局批准的产品是Ferring Pharma的Rebyota，旨在治疗艰难梭菌感染。Seres Pharmaceuticals（范登布林克在该公司有财务利益）已获得FDA快速通道指定，以开发一种旨在减少接受造血细胞移植患者感染和移植物抗宿主病的产品。
在第三家公司Kanvas Biosciences，两种最先进的产品都是CEO兼联合创始人马修·程博士所描述的"合成粪便移植"，但存在明显差异。一种模仿来自"超级捐赠者"的粪便样本，这位MD安德森的前患者其晚期癌症完全通过免疫疗法逆转；第二种使用模仿从未患过癌症的健康捐赠者发现的混合物。第一种产品包含145种细菌，第二种"约50种"，根据程的说法。令人惊讶的是，他说，"这两种产品之间没有一个菌株重叠。"
帕尔认为，粪便移植与其说是长期解决方案，不如说是帮助临床医生了解微生物组的哪些方面最有价值的手段。"我们真正需要学习的是，[粪便移植]组成中是什么特定元素在驱动反应。"
他正在帮助领导的后期益生菌研究是一种更简单的方法，使用单一成分。其他利用微生物组对抗癌症的单一成分干预措施使用山羊奶、马铃薯淀粉和卡姆果（一种南美浆果）。后者的一种提取物与免疫疗法结合，在埃尔克里夫蒙特利尔团队进行的小型研究中，帮助了黑色素瘤和肺癌患者。
尽管对这些可能性感到兴奋，帕尔还是警告不要超越证据。"自从我们开始发表结果以来，我知道很多患者一直在服用这些补充剂，"他谈到CBM588和其他益生菌时说。"但我真的敦促他们等待临床试验的数据出来。我知道这真的很难做到，但我正试图以与对待我们的高级[药物]相同的严谨态度来看待CBM588，以及这一类别中的所有药物。"
与此同时，未解答的问题并没有阻止希望之城改变其住院食品服务菜单，运行季度食品储藏室，或种植花园，患者和员工可以在那里采摘新鲜蔬菜。
范登布林克很有哲理。
"我们正在尝试将饮食变成一种药物，"他说。"但我们才刚刚开始学习如何操纵它。"
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