十多年来，人工智能一直被认为可以显著加速药物发现。尽管投入了数十亿美元，但真正到达患者的AI设计药物却相对较少。这主要是因为严格的药物测试时间线难以压缩——部分原因也是因为药物开发确实非常困难。
Isomorphic Labs是基于DeepMind获得诺贝尔奖的蛋白质结构预测工作的谷歌DeepMind衍生公司，可能取得了最大进展。该公司已与诺华和礼来签署了重要的药物发现合作伙伴关系，最近筹集了21亿美元资金，并在二月份发布了一份技术报告，描述了其新的同构药物设计引擎（IsoDDE），这是一个旨在发现药物可以结合的蛋白质"口袋"的系统，总体上可以预测蛋白质和药物分子如何相互作用。
《IEEE Spectrum》与Isomorphic Labs机器学习组织的小组负责人Adrian Stecuła进行了交谈，讨论AI距离成为设计新药物的实用工具有多远。
超越AlphaFold
问：AlphaFold2和AlphaFold3对计算生物学来说是巨大的飞跃。为什么这些模型不足以实际设计药物？
Adrian Stecuła： AlphaFold2最终获得了诺贝尔奖的认可，因为它可以说解决了蛋白质折叠的问题。但蛋白质并不是存在于真空中，对吧？它们与各种其他类型的生物分子相互作用，包括核酸、小分子配体、离子和其他蛋白质。AlphaFold3引入了一种将这些细胞生物分子的其余部分作为单一框架建模的方法。所以，突然之间，我们有了一个可以同时模拟所有这些相互作用的单一模型。
话虽如此，在AF3发布后的几年里，多个研究小组沿着口袋新颖性这一轴线对其进行了评估。可以看到，当口袋与训练集的距离增大时，模型性能会下降。因此，如果你将成功定义为"模型实际上对这个特定配体与这个特定蛋白质折叠得有多好"，当这些系统变得更加新颖时，你可以看到性能下降。
但对于药物发现来说，我们理想情况下确实希望追求新颖的作用机制，这可能涉及到靶向一个前所未见的口袋。因此，我们的模型能够泛化到远离训练集的这些区域是绝对重要的。
问：同构药物设计引擎（IsoDDE）如何解决这些局限性？它究竟预测什么？
Stecuła： 要创造最终成为药物的分子，所需远不止结构预测。你不仅需要预测配体与蛋白质结合的位置，还可能需要预测它如何结合、如何紧密地结合，以及关于配体及其如何与体内其他蛋白质相互作用的大量其他特性。
IsoDDE是一个统一的计算系统，适用于多种不同的终点。在IsoDDE的技术报告中，我们描述了其中三个终点，即结构预测、口袋识别和结合亲和力预测。[编者注：结合亲和力衡量分子与目标蛋白质结合的强度。]
寻找隐藏的蛋白质口袋
问：在您关于IsoDDE的技术报告中，您重点介绍了一个涉及cereblon蛋白及其"隐秘口袋"的关键例子。首先，能否向读者介绍这种蛋白质和什么是隐秘口袋？
Stecuła： Cereblon是靶向蛋白质降解通路中最重要且研究最深入的蛋白质之一。它是负责降解细胞内蛋白质的机制的一部分。[编者注：一些药物使用cereblon将致病蛋白质标记为细胞破坏的目标。]
而隐秘口袋是蛋白质表面上不明显的口袋，在蛋白质的[未结合]状态下，这意味着如果你单独观察蛋白质，它不会有腔体。只有在特定配体结合时，这个口袋才会打开。你可以这样理解：你需要完美的钥匙来解锁这个锁。
问：您如何利用最近关于cereblon的发现来验证IsoDDE？
Stecuła： 今年1月，一篇《自然》论文发表了一个完全新颖、前所未见的该蛋白质表面隐秘口袋。首先，我们提出了一个问题：仅使用蛋白质序列作为输入，IsoDDE能否找到这个口袋？我们能够完美预测这个隐秘口袋的位置。再次强调，这个口袋之前从未被披露过。
第二个问题是，IsoDDE能否准确预测配体如何与蛋白质结合？我们能否重现《自然》论文中显示的晶体结构？模型能够将正构配体[在已知结合位点]以及别构配体[在新的隐秘口袋]都精确地放置在完美位置。
问：如今大多数药物都是小分子——相对简单的与蛋白质结合的化合物。IsoDDE是否扩展了应对疾病的工具包？
Stecuła： 我认为许多人对机器学习用于药物设计的希望都围绕着使更多蛋白质靶点可处理。已经有许多疾病具有已知的相关蛋白质。因此，我们知道，如果我们能够靶向特定蛋白质，我们就有可能帮助患有特定疾病的患者群体。
但在许多情况下，与该疾病相关的蛋白质没有易于药物作用的口袋或机制。IsoDDE使我们能够找到这些机制。此外，这些方法不仅适用于小分子，还适用于抗体、分子胶和肽。这不仅仅是一个将影响小分子设计的突破，其他治疗方法也将从中受益。
问：围绕AI在药物发现中的应用有很多炒作。人们对当前领域状况最常见的误解是什么？
Stecuła： 也许是误解，认为只要我们能够准确建模结构，药物发现就是一个已解决的问题。我们认为，要真正建模这些系统，确实需要像IsoDDE这样的统一系统，以及大量其他终点。我们将继续改进我们在IsoDDE报告中披露的那些终点的性能，也将继续推进我们尚未披露的终点。
问：您是否设想药物发现过程的更多部分将实现自动化，AI系统生成假设、测试假设并分析结果？
Stecuła： 绝对会。我们的总裁Max Jaderberg在其TED AI演讲中很好地阐述了这一点，他讨论了药物发现中代理工作流程的未来。我绝对认为这是我们集体未来的一部分。
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