加州大学戴维斯医学院的研究人员揭示了肠道微生物失衡如何通过某些肠道细菌的代谢副产物加剧慢性肾病（CKD）的反馈回路。该研究发表在《科学》杂志上。
研究团队证明，肾功能受损会增加结肠中的硝酸盐水平。硝酸盐会促进大肠杆菌产生吲哚，这是一种有机化合物，会转化为有害的废物——吲哚硫酸酯——进一步损害肾脏。
阻断肠道中单一酶——诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的生成，即可阻止这一破坏性循环。
“此前的研究表明，慢性肾病与肠道中肠杆菌科细菌的丰度升高有关，”该研究的第一作者、医学微生物学与免疫学系项目科学家Jee-Yon Lee说。肠杆菌科是一个庞大的细菌家族，包括无害和致病菌种。
“这项研究确定了宿主产生的硝酸盐是开关，它使常见肠道细菌（如大肠杆菌）转变为能够加速慢性肾病的吲哚生产者，”Lee说。
慢性肾病影响美国约七分之一的成年人
慢性肾病是一种肾功能逐渐丧失的疾病，影响美国约七分之一的成年人，估计有3550万美国人。大约三分之一的糖尿病患者和五分之一的高血压患者患有肾病。全球范围内，2023年估计约有7.88亿人患有慢性肾病。
对于肾衰竭患者，血液透析是一种挽救生命的程序，可清除血液中的废物和多余液体。但吲哚硫酸酯无法通过透析清除，因为它与血清白蛋白（血液中的一种常见蛋白质）结合。血清中较高的吲哚硫酸酯水平与更严重的慢性肾病相关。
“通过识别慢性肾病期间肠杆菌科细菌增加的驱动因素，并证明这些细菌对吲哚产生和疾病进展的重要性，我们的研究指出了iNOS作为干预策略的潜在靶点，”医学微生物学与免疫学系杰出教授、该论文的资深作者Andreas Bäumler说。
方法及可能的治疗
研究人员在小鼠中测试了大肠杆菌菌株，还测试了患有和不患有慢性肾病的人的粪便样本。在小鼠中，他们发现：
- 肾功能障碍导致结肠黏液层中Nos2（负责生成iNOS的基因）的转录增加。
- iNOS增加导致一氧化氮增加，一氧化氮与氧自由基反应生成硝酸盐。
- 硝酸盐水平升高促进了大肠杆菌的生长，导致肾脏毒素吲哚硫酸酯产生增加，形成破坏性的反馈回路。
除了小鼠的发现，研究人员还发现慢性肾病患者的粪便样本显示出与小鼠相同的效应。与健康对照组相比，肾病患者粪便样本中的大肠杆菌水平更高，但只有在添加硝酸盐后，吲哚的产生才会增加。
为了确定降低iNOS水平是否能改善小鼠的预后，研究人员测试了氨基胍，一种已知抑制iNOS的在研药物。给予氨基胍的小鼠显示出结肠黏液硝酸盐减少、吲哚硫酸酯降低以及肾脏结局改善。
局限性与下一步
这些结果对于找到减少吲哚硫酸酯的机制、从而可能改善肾病进展充满希望，但研究人员指出了几个局限性。
尽管人类肠道细菌中硝酸盐依赖性吲哚激增的现象与小鼠相似，但仍需更多研究来确认在人体中的结果。还需要临床试验来测试iNOS抑制剂或其他激动剂/抑制剂是否能安全地降低慢性肾病患者的吲哚硫酸酯水平并改善结局。
最后，他们指出肠道生态系统是复杂的。大肠杆菌并非唯一产生吲哚的肠道细菌，长期抑制硝酸盐途径可能带来未知的权衡。
“这项研究表明，改变肠道环境——而不仅仅是微生物本身——可以对疾病进展产生深远影响，”Bäumler说。“针对宿主塑造微生物代谢的途径可能代表了一种干预慢性肾病的新方法。”
完整的作者和资助者名单见论文。
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