持续过度激活会使多巴胺神经元衰竭，导致类似帕金森病患者的神经退化。这种发现可能指向通过平衡神经元活性来保护脆弱脑细胞的新疗法。信用：Shutterstock
某些脑细胞负责协调身体的平滑受控运动。但当这些细胞连续数周过度激活时，它们会发生退化最终死亡。格莱斯顿研究所科学家的新发现可能解释帕金森病患者大脑中发生的异常现象。
研究人员早已知道帕金森病发展过程中特定神经元会死亡，但其死亡原因尚不明确。这项发表在《eLife》期刊的新研究显示，在小鼠模型中，这些神经元的慢性激活可直接导致其死亡。科学家推测帕金森病中的神经元过度激活可能由遗传因素、环境毒素与补偿其他死亡神经元需求共同引发。
"帕金森病研究领域的核心问题在于：最易受疾病影响的细胞为何会死亡？"领导该研究的格莱斯顿研究所研究员肯·中村（Ken Nakamura）医学博士表示，"解答这个问题有助于理解疾病机制并开发新疗法。"
过度兴奋现象
全球超过800万人患有帕金森病，这种退行性脑病会导致震颤、运动迟缓、肌肉僵硬及步态平衡问题。
已知产生多巴胺、支持自主运动的神经元会在帕金森病患者体内死亡。多项证据表明，这些细胞的活动性在疾病不同阶段都会增强。但这种活动性变化是否直接导致细胞死亡仍不明确。
研究团队在小鼠多巴胺神经元中引入特异性受体，通过药物氯氮平-N-氧化物（CNO）调控细胞活性。他们创新性地将CNO加入饮用水中，实现神经元持续激活。"此前研究多通过注射CNO进行短暂激活，这次我们通过饮水实现持续激活，更贴近帕金森病患者的神经元活动状态。"第一作者卡特琳娜·拉德马赫（Katerina Rademacher）解释道。
神经元过度激活数天后，小鼠昼夜活动节律紊乱；一周后出现神经突触（轴突）退化；一个月后神经元开始死亡。值得注意的是，这种退化主要影响控制运动的黑质区多巴胺神经元，而负责动机情绪的其他区域神经元未受影响，这种模式与帕金森病患者完全一致。
与人类疾病关联
研究团队分析了过度激活引发的分子变化，发现钙水平紊乱与多巴胺代谢基因表达异常密切相关。"我们推测神经元为避免多巴胺毒性会减少其生成，长期下来导致死亡。"拉德马赫解释，早期帕金森病患者脑组织基因检测显示：多巴胺代谢、钙调节等关键基因表达下降。
中村推测神经元过度激活可能由多重因素导致，包括基因和环境因素，且可能形成恶性循环：过度活跃的神经元减少多巴胺生产加剧运动障碍，残存神经元被迫超负荷工作，最终衰竭死亡。
"如果我们假设成立，通过药物或深部脑刺激调节脆弱神经元的活动模式，可能保护神经并延缓疾病进展。"中村展望道。
研究来源：
格莱斯顿研究所提供材料。内容经风格和长度编辑。
文献引用：
eLife (2025) 13: 10.7554/eLife.98775.3
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