构建新药所需的复杂3D分子一直类似于拼装不断试图翻转的拼图。如今，斯克里普斯研究所的化学家们找到了一种方法，可以将两个这样的分子碎片拼接在一起，同时保持其原有的3D形状不变，即使使用化学中最具反应活性的分子——自由基。
在发表于《科学》杂志的一项研究中，研究团队报告了一种新的交叉偶联反应——一种将两个碳基片段连接成一个分子，同时保持起始3D结构完整的方法。这种3D结构保持被称为立体保持（stereoretention），该方法使用简单的镍催化剂来实现。这种新反应适用于广泛的药学相关分子，为药物发现提供了有用的新工具。
"有机化学从根本上说是关于形成碳-碳键的，而控制3D结构是需要克服的最重要障碍之一，"高级作者菲尔·巴拉（Phil Baran）表示，他是斯克里普斯研究所的教授兼理查德·A·勒纳冠名讲席教授。"我们的方法让我们能够连接最具反应活性的分子片段，同时仍获得精确的结果。"
许多药物发挥作用是因为其分子具有特定的3D"手性"，使其能够像左手只能套进左手手套一样，与生物靶点精确契合。镜像版本通常无效——更糟糕的是，它可能会以不同方式结合并引起不良副作用。然而，在连接碳原子的同时创建手性中心一直极其困难，尤其是当使用高活性自由基时，它们通常会瞬间失去方向性。
反应工作原理
传统解决方案要么需要多步合成，要么需要昂贵的形状控制催化剂，或者迫使化学家以更线性、效率更低的方式构建分子。研究团队的新方法通过让化学家直接连接两个预先组装的复杂片段，绕过了这些限制。
这种新反应将已具有左旋或右旋特性的磺酰肼（携带所需3D信息的化合物）与有机化学中常见的卤代烷分子偶联。两者都会产生短寿命的碳自由基，但镍催化剂精确控制它们的相遇时机。
其中一个自由基在镍上被短暂"困在"受保护的环境中，使其能够在逃逸并扰乱其手性之前反弹形成新键。这种"笼中自由基反弹"是保持立体保持的关键，同时保持80%-96%的对映体特异性，意味着产物通常保持其起始手性，并产生40%-90%的实用产率。
该过程是氧化还原中性的，因此不需要额外的化学物质来推动反应进行。这种方法也不需要特殊添加剂或形状导向辅助分子（称为手性配体），并且在标准实验室条件下运行。此外，它能耐受药物化学家用来构建和微调药物的各类化学部分——包括游离胺、烯烃、杂环、芳基溴化物等——而不会发生不良副反应。
结果与药物潜力
研究团队在数十种起始材料上展示了该方法，重点关注哌啶和吡咯烷骨架：药物中常见的化学结构。在测试了约1000种条件后，优化的方案在广泛的示例中被证明有效。
例如，一种先前需要七步合成（包括分离分子左旋和右旋形式的步骤）的药物相关哌啶构建模块，现在仅需一步偶联反应即可制备，产率达60%，立体保持率达95%。
此外，研究人员使用比先前技术更少的步骤构建了一种名为stenusine的天然产物——某些甲虫从脚部分泌以在水面上快速滑行的物质。该反应还可扩展到克级规模，甚至可以偶联两个二级自由基，创建具有相邻手性中心的分子。
这项工作扩展了巴拉在基于自由基的交叉偶联方面的早期进展，这些进展已经开始改变工业界设计分子的方式。通过使立体保持的烷基-烷基键形成变得像许多芳基偶联（已建立的成键反应）一样简单，该方法可以缩短合成路线、减少废物并加速化学空间的探索——特别是与人工智能结合以绘制新药创建路线时。
"我们的目标是使构建医学中重要的分子变得更加容易，"巴拉补充道。"如果我们能简化这些结构的组装方式，它将从根本上改变化学家处理合成的方式。"
出版详情
王宇等人，基于自由基的立体保持烷基-烷基交叉偶联，《科学》(2026)。DOI: 10.1126/science.aef6981
期刊信息：《科学》
提供方：斯克里普斯研究所
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