监管科学正日益依赖建模、模拟和人工智能工具，在确保安全性和有效性的前提下加速药物开发。
计算建模与模拟（M&S）已迅速从理论承诺转化为早期药物开发的实际工具。通过减少对动物实验的依赖并缩短开发时间，这些计算机方法已成为发现过程的核心，这得到了《2022年FDA现代化法案》等政策转变的支持。
这种转型的核心是模型引导的药物开发（MIDD），该框架利用M&S工具简化开发流程、减少不确定性，并为监管决策提供更可靠的依据。FDA建模与模拟工作组近期报告中列出的具体进展和案例研究表明，MIDD方法已开始影响监管决策，从评估药物杂质到预测毒性，再到优化临床试验设计。
这一进展与FDA的整体变革趋势一致，包括该机构承诺逐步淘汰动物实验要求，以及引入人工智能工具Elsa协助文件处理。随着M&S被用作评估安全性、有效性和生产稳健性的主要工具，理解这些方法如何融入监管审查实践并被全球框架标准化变得尤为重要。
FDA的应用实践
FDA各中心正运用MIDD工具支持临床试验设计、监管决策和政策制定。主要方法包括：
- 基于生理的药代动力学（PBPK）模型：通过虚拟人群模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，帮助预测儿童、老年人或器官功能受损者的药物反应，早于临床测试。
- 定量结构-活性关系（QSAR）模型：利用化合物化学结构预测毒性或致突变性等结果，在发现阶段早期标记高风险分子，减少不必要的实验室或动物测试。
- 定量系统药理学（QSP）模型：整合药物数据与生物通路信息，模拟药物对疾病系统的长期影响，指导剂量选择、试验设计和患者分组，预测临床各阶段的安全性和有效性。
- 数字孪生技术：通过虚拟复制物理制造系统，使工程师和监管者能在不干扰实际生产线的情况下测试工艺变更、评估风险并优化质量控制。
例如，FDA药物评价与研究中心（CDER）使用PBPK模型评估药物相互作用并优化剂量，自2019年以来已开发QSAR模型用于预测标准试验数据不足时的遗传毒性，并为多个固体口服药物提交创建了连续生产线的数字孪生。
Certara定量系统药理学高级副总裁Piet van der Graaf表示："2024年对FDA提交文件的分析显示，QSP模型数量较2021年翻倍。这些模型不仅支持小分子药物和生物制剂在多个治疗领域的疗效评估（超66%案例），还应用于肝脏毒性、细胞因子释放综合征和骨密度变化等安全评估，并指导罕见病药物模拟和药效学反应变异的虚拟人群构建。"
从指导原则到全球标准
国际监管机构正协同推进MIDD应用。欧洲药品管理局（EMA）和日本药品及医疗器械局（PMDA）也在开发平行框架。为避免标准碎片化，国际人用药品注册技术协调会（ICH）已启动标准化工作，统一M&S结果的规划、评估和文档规范。该框架强调将M&S嵌入更广泛证据评估，而非将其视为独立证据。
英国Physiomics定量药理学与数据科学主管Mark Davies指出："通过ICH的M15指南草案（2024年发布），我们正接近建立通用实践准则。该指南适用于现有及新兴MIDD方法，为监管互动、报告和提交提供推荐，并建立在长期跨学科最佳实践探索的基础上。"
FDA同步启动了"新药创新科学与技术方法（ISTAND）"试点计划，旨在将新型M&S工具作为药物开发方法进行资格认证。该计划特别聚焦非动物技术，例如利用人类生物学预测人体结果的AI工具，以减少药物开发中的动物实验。若成功实施，将推动监管从个案评估转向跨治疗领域的统一标准。
人工智能的扩展作用
除传统M&S外，FDA也开始整合AI工具。大型语言模型驱动的助手Elsa正在测试中，可加速不良事件报告摘要和试验方案评估等任务。尽管目前应用有限，但这预示着未来监管者可能更广泛地利用AI提升运营效率和科学评估。
通过整合这些工具，监管机构在确保安全性和有效性核心原则的同时，为创新开辟了更快的数据驱动路径。
FAQ：
建模与模拟（M&S）如何助力药物开发？
可预测临床前的安全性和有效性结果，减少动物实验，提前识别风险，缩短开发周期，并使监管者能评估不切实际或不道德的临床场景。
FDA常用的M&S方法有哪些？
- PBPK模型：模拟药物体内过程
- QSAR模型：基于化学结构预测毒性
- QSP模型：整合生物通路预测疗效与安全
- 数字孪生：复制制造系统测试工艺变更
国际监管机构是否采用M&S？
是的，EMA、PMDA等机构正推进平行框架，ICH的M15指南将建立全球模型应用规范。
AI在监管科学中的角色？
Elsa等AI工具辅助文本处理任务，如试验方案摘要生成。
ISTAND计划是什么？
FDA试点计划，认证包括M&S和AI在内的新型药物开发工具，重点推广基于人类生物学的非动物方法。
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