采访摘要
艰难梭菌（Clostridioides difficile）的治疗选择正在发生变化，已有两种FDA批准的微生物群产品上市，部分疗法已退出市场，且粪便微生物群移植的FDA监管也发生了变化。本文提供了该领域的最新进展，结合约翰霍普金斯大学医学院医学与肿瘤学教授、约翰霍普金斯布隆伯格公共卫生学院分子微生物学与免疫学教授辛西娅·西尔斯（Cynthia Sears）和梅奥诊所胃肠病学与肝病科内科医生达雷尔·帕迪（Darrell Pardi）的专家观点，介绍他们如何调整临床实践。
西尔斯的专业领域集中在肠道感染，包括腹泻和艰难梭菌感染（CDI）。帕迪是一位胃肠病学专家，专长于治疗炎症性肠病和CDI。
在西尔斯和帕迪的见解基础上，本文为管理急性和复发性CDI的医生提供了及时更新，特别关注获批的标准化微生物群疗法如何提供打破CDI复发循环的机会。
引言
CDI会导致严重腹泻，现已成为医疗机构相关感染的首要原因。社区获得性CDI也在增加，约占所有病例的50%，使其成为同等重要的住院和门诊疾病。当前标准护理抗生素治疗常常使患者出现微生物群失调，导致复发循环。初次CDI后，20-35%的患者会出现复发，其中高达60%的患者会经历后续感染。
"复发性CDI（rCDI）的发病率和长期后果才刚刚开始被揭示，"西尔斯解释道。"主要结果是患者似乎无法常规恢复到生活基线，"她说。"他们持续出现腹部不适、不规则粪便的间歇性发作，许多人表示没有精力、无法重返工作岗位、无法食用以前的食物。CDI似乎引发了一种定义不清的慢性胃肠道症状性发病率。"
急性CDI的治疗
"我认为一个词概括了当前CDI的治疗格局，那就是不充分，因为目前使用的治疗方法，主要是美国这里使用的万古霉素，是不够的，"西尔斯说。
万古霉素相比以前的标准护理抗生素具有更高的疗效，但使用万古霉素治疗伴随着权衡，包括导致进一步微生物群失调的风险。
"口服万古霉素是一种广谱抗生素，会破坏结肠中大量保护性菌群，因此，我们的治疗推动我们走向更多复发，这是该领域的核心问题，"西尔斯说。
还存在驱动抗生素耐药性出现的风险。当前指南指出，对于高复发风险的患者（如因其他指征正在服用全身性抗生素的患者），可以考虑使用口服预防性万古霉素，尽管支持这一做法的数据尚不确定。最近的一项研究表明，在rCDI中使用万古霉素进行二级预防与安慰剂相比在降低复发率方面没有显著改善，但会促进药物耐药性，50%的万古霉素治疗患者在治疗后被耐万古霉素肠球菌定植，尽管该研究功效不足。
艰难梭菌对万古霉素敏感性降低与治疗失败相关，降低了持续临床反应的几率。尽管存在这些风险，大多数医生倾向于选择万古霉素，因为它易于获取且成本较低。
美国感染病学会（IDSA）/医疗机构流行病学学会（SHEA）2021年指南推荐非达霉素作为CDI的一线治疗选择。非达霉素是一种窄谱抗生素，仅获批用于CDI，对共生细菌的活性更为有限。在额外的临床试验数据证实非达霉素在原发CDI中复发率较低后，IDSA/SHEA在2021年更新指南，推荐非达霉素用于初始和复发性CDI，而美国胃肠病学院（ACG）指南则推荐任一选择。
尽管指南有所变化，但非达霉素的采用情况参差不齐。"非达霉素已经存在十多年（2011年FDA获批），但由于成本问题，采用率仍然很低，"西尔斯说。然而，最近的一项分析发现，更新后的IDSA指南与30天CDI复发几率立即降低4%以及住院时间显著缩短相关，且成本没有明显的持续上升趋势。
已有报道称流通中的艰难梭菌菌株对非达霉素的耐药性或敏感性降低，最近一项研究报道在3年内的108例CDI病例中有6例出现非达霉素敏感性降低，包括3例最初对非达霉素有反应但进展为临床失败的患者。
由于甲硝唑相对于万古霉素和非达霉素的疗效较差，以及艰难梭菌分离株对甲硝唑敏感性降低的普遍存在，现在仅推荐在无法获得非达霉素或万古霉素时用于低风险患者，或与万古霉素联合用于暴发性CDI。
"从甲硝唑过渡是个好消息，"帕迪说。"但即使在首次感染后使用良好的抗生素，艰难梭菌仍有很高的复发可能性。最好能预防首次复发。"
当前复发性CDI的管理
IDSA/SHEA（2017年和2021年）和ACG（2021年）指南对首次和后续复发的推荐侧重于二线抗生素，取决于原发感染期间使用的药物。IDSA/SHEA和ACG均推荐逐渐减量和脉冲式万古霉素方案作为首次复发的选项。最近的数据表明，逐渐减量/脉冲方案可能优于标准万古霉素治疗，以实现持续的临床反应（第59天时58.6%对44.1%）。
对于高风险患者，附加药物包括单克隆抗体bezlotuxumab（现已不再商业供应）和针对第二次及后续复发的粪便微生物群疗法。
预防后续复发是CDI管理中的重要考虑因素。"许多有CDI病史的患者经常面临复发的威胁，"西尔斯说。"我们必须在前期就领先于复发，打破循环，否则预防将变得越来越困难。"
CDI复发的一个关键驱动因素是微生物组的失调，IDSA/SHEA 2017年和2021年以及ACG 2021年指南是在FDA批准的粪便微生物群疗法可用之前制定的。
美国胃肠病协会（AGA）2024年关于选择性胃肠道疾病粪便微生物群疗法的指南是首个包含新型FDA批准的标准化活体生物治疗产品（LBP）的指南，包括VOWST®（VOS；雀巢，瑞士韦威；粪便微生物群孢子活体-brpk）和REBYOTA®（RBL；菲林制药公司，瑞士圣普雷；粪便微生物群活体-jslm），推荐其用于复发性CDI，并建议在严重、暴发性或难治性CDI中更早使用。
在VOS和RBL获批后，FDA修订了其对传统粪便微生物群移植（FMT）的立场， citing安全问题并要求使用研究性新药申请，导致美国主要FMT材料粪便库OpenBiome停止分发。
FMT的疗效一直不稳定，大多数随机试验中报告的疗效低于非随机研究报告，且存在与特定供体暴露患者数量相关的安全问题。最近，一项比较口服FMT胶囊与安慰剂的试验因无效而提前终止，FMT在第56天降低CDI复发或死亡方面未显示优势。
"从我的角度来看，FDA修订FMT自由裁量执行政策是件好事，"西尔斯说，"因为是时候让我们从将粪便从一个人移植到另一个人的不受监管、不受控制的过程中转向为患者充分测试的稳定产品了。"
在梅奥诊所，帕迪的团队有自己的FMT项目，因此OpenBiome的关闭并未影响治疗选择，但他们仍在计划关闭该设施。
"获批的微生物群产品已经影响了我们的实践，"帕迪说。"我们尝试根据患者的复发风险进行分层。如果我有一个患有暴发性感染的患者，无论是原发还是首次复发，我都会尝试获得获批的微生物群替代产品以预防rCDI，而不是等待下一次复发，这可能会让他们再次进入重症监护室。"
最近发表的一项关于VOS对肠道微生物组影响的分析显示，基线时，首次和多次复发CDI患者的肠道失调相似。这强调了复发发生在失调的背景下，并凸显了无论复发次数多少，解决rCDI中的失调问题的重要性。
最近的数据为进一步了解LBP的常规使用提供了见解。REBYOTA™前瞻性注册研究，以及一项针对128名在门诊环境中接受RBL治疗的CDI成人患者的研究，报告了与RBL临床试验相当的治疗结果，这些患者多为老年人且合并症水平高，并显著改善了与健康相关的生活质量。一项涉及4,347名患者的18项研究的网络荟萃分析比较了几种微生物群疗法，发现RBL、VOS和一种研究药物VE303均降低了rCDI的风险。经过贝叶斯分析，只有VOS显示出rCDI相对风险的统计学显著降低（RR：0.26；95% CI：0.09-0.81）。
"我认为今年的一项关键研究是CDI-SCOPE研究结果，证明了通过结肠镜给予RBL的疗效和安全性，"帕迪说。在这项超说明书、多中心、单臂研究中，92.7%（38/41）的参与者在6个月内未再发生CDI发作。大多数医生（90.2%）对这一程序持"积极"或"非常积极"的态度，所有参与者报告其腹泻症状比基线时更为轻微。
现代化CDI治疗方法
"我认为当前指南没有强调在选定人群中首次复发后使用微生物群替代产品，尽管该领域正朝着这个方向发展，"帕迪说。"我希望在下次指南更新时，我们会看到更多关于这一点的讨论，即使没有明确推荐，也是让人们思考特定患者群体的一种方式。"
尽管有数据支持LBP在预防rCDI方面的有效性，但这些治疗的成本可能是一个障碍。然而，最近的一项成本效益分析发现，首次复发后早期使用VOS或RBL在增量成本效益和获得的质量调整生命年方面始终优于延迟使用。
帕迪建议微生物群LBP甚至可以提前到治疗早期，完全替代一线抗生素，并强调欧洲最近一项小规模研究直接比较了FMT与万古霉素用于原发CDI的效果。在这项针对104名原发CDI成人的多中心研究中，发现FMT在14天临床治愈且60天内无复发无需额外治疗方面不劣于万古霉素。
"这项研究是许多人认为可能的情况的初步概念证明，"帕迪说。"解决问题是失调，最终将至少等于，甚至优于抗生素。"
西尔斯对该领域的预测："我们假设在原发CDI后使用LBP，至少对部分患者，将减少rCDI，"西尔斯同意道。"我们现在有两种FDA批准的微生物群疗法，但这些尚未在原发CDI后抗生素使用方面进行研究。我们需要正式的随机对照试验来评估这些产品在原发CDI后的效果。"
CDI管理的未来研究
CDI的几种新疗法正在研发中，包括窄谱抗生素ibezapolstat和已获批的四环素类似物omadacycline（据报道导致CDI的倾向较低）。另一种抗毒素B中和抗体（AZD5148）也正在临床前研究中探索，标准化微生物群疗法VE303正在临床试验中。几种疫苗也已在临床试验中测试，但均未达到预防CDI的主要终点。
"通过疫苗预防CDI可能还有很长的路要走，但我希望我们接近我所说的'一次治愈'，即原发CDI患者接受一种治疗组合，既能治疗活动性感染又能预防复发，"帕迪说。"艰难梭菌复发是因为两件事：芽孢和微生物群失调。除了更好地治疗失调外，如果我们能防止芽孢激活为感染就好了。"
"我希望最终我们会拥有高度工程化的微生物群落和特定菌株产品，使我们能够转向更精细、更有效的rCDI微生物群疗法，"西尔斯说。"我们可能无法彻底消除CDI，但我的目标是让患者在之后感觉良好，不再面临复发的持续威胁。"
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