尽管经过数十年的基础研究，许多神经和精神疾病仍然缺乏有效治疗方法，至少缺乏对所有患者都有效的治疗方案。因此，当我和同事们讨论研究价值时，我经常听到同样的负面论调："基础神经科学研究没有产生新药。"
这种观点有一定道理；当今许多药物的起源可追溯到长期的人类使用经验或偶然发现。罂粟（用于缓解疼痛已有数千年历史）为吗啡和其他广泛用作镇痛剂的阿片类药物铺平了道路。氯胺酮最初被设计为麻醉剂，但后来意外发现低剂量时具有抗抑郁作用。
然而，这种说法并不完整。它忽略了一系列不断增长的药物——包括用于产后抑郁症的孕诺酮（zuranolone）、用于止痛的苏泽曲林（suzetrigine）以及降钙素基因相关肽受体拮抗剂（gepants）类偏头痛药物——这些药物的存在完全归功于基础研究的洞见。这些药物并非偶然发现或从传统疗法中借用而来。它们是长期实验室研究的成果。
这些成功案例很重要，因为它们证明神经科学研究能够带来新药物。在当前美国基础研究的公共资金面临日益削减和限制的情况下，认可和宣传此类成功显得尤为重要。
孕诺酮（zuranolone）的开发源于对孕烯醇酮（allopregnanolone）的观察，孕烯醇酮是我们身体自然产生的一种类固醇。它与类固醇受体的相互作用很小，而是作用于大脑中的γ-氨基丁酸（GABA）受体，使神经元兴奋性降低。20世纪90年代末，研究人员报告称，大鼠大脑中的孕烯醇酮水平在怀孕期间急剧上升，达到正常水平的三倍。然而，就在分娩前，其水平急剧下降。基于这一发现，一个大胆的想法出现了：如果孕烯醇酮水平的突然下降引发产后抑郁症，那么恢复其水平可能具有治疗作用。这一想法在临床试验中得到验证并最终被证明是正确的。2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了布瑞诺龙（brexanolone，商品名Zulresso），这是一种通过输注给药的孕烯醇酮合成版本，是首个专门用于治疗产后抑郁症的药物。两年前，FDA批准了一种口服版本，称为孕诺酮（zuranolone，商品名Zurzuvae）。
同样，一种新的非阿片类止痛药也源于基础神经科学研究。疼痛信号始于背根神经节（dorsal root ganglion）中的感觉神经元。为了将感觉信息传递到神经系统中的其他细胞，这些神经元会触发动作电位，这取决于细胞膜中钠通道的开启。在1996年的一项大鼠研究中，科学家报告称，这些感觉神经元不仅具有通常的钠通道，还有一种额外类型称为Nav1.8。没有Nav1.8，感觉神经元可以产生几个动作电位，但无法持续放电。
由于Nav1.8主要在背根神经节中表达，而在大脑其他部位不表达，因此这种通道提供了一种阻断疼痛传导而不影响大脑活动的方法。而且，由于Nav1.8与阿片受体的作用机制完全不同，针对该通道的药物不会带来阿片类药物的成瘾风险。基于这一发现，Vertex Pharmaceuticals公司开发了苏泽曲林（suzetrigine，商品名Journavx），这是一种选择性阻断Nav1.8用于疼痛管理的小分子药物，今年早些时候获得FDA批准，作为中重度疼痛的短期治疗药物。
"这些药物并非偶然发现或从传统疗法中借用而来。它们是长期实验室研究的成果。"
同样，20世纪90年代发现的一种称为降钙素基因相关肽（CGRP）的肽类物质，激发了一类新的偏头痛疗法，为那些对现有疗法无反应的患者带来了希望。大鼠三叉神经元大量产生CGRP。这些三叉神经元的一个分支环绕大脑的主要动脉。当被激活时，神经释放CGRP，拉伸血管壁，进一步刺激神经末梢，触发一个恶性反馈循环，将持续不断的疼痛信号传输到脑干。
FDA于2019年批准了首个CGRP受体阻断剂乌布罗吉泮（ubrogepant，商品名Ubrelvy），随后是一系列类似的药物。几种抗CGRP单克隆抗体被用于预防偏头痛。与旧的偏头痛药物不同，后者可能对高血压患者构成风险，新的基于CGRP的治疗方法通过不同的机制发挥作用。它们为管理偏头痛提供了一个更安全有效的选择。
其他例子展示了神经生物学如何推动药物发现。研究下丘脑神经元如何调节体温，导致了一种新型药物非唑利坦（fezolinetant，商品名Veozah）的诞生，用于减少更年期妇女的潮热和夜间盗汗。靶向N型钙通道导致了齐考诺肽（ziconotide，商品名Prialt）的开发，这是一种治疗慢性疼痛的药物。也许最著名的案例是：认识到帕金森病患者多巴胺缺乏导致了左旋多巴（L-DOPA）的使用，这至今仍是一种常用治疗方法。除了发现新机制外，基础研究还引导我们开发出在大脑中分布更好、副作用更少的药物。
人们有理由发问，考虑到数十年的基础神经科学研究，为什么这类成功案例并不多见。答案很复杂。即使我们正确理解了生物学，药物开发仍可能失败，原因可能是成本飙升、试验设计有缺陷或出现不良副作用。但我们可以通过思考如何改善转化过程，并从以往成功中吸取经验来提高成功率。进步往往来自于对生物学的深入挖掘，例如当科学家识别出CGRP时，创造了一个新的药物靶点。尽管脑部疾病的动物模型有助于验证发现，但它们可能不是发现靶点的最佳场所。事实上，有时最有力的线索来自对神经系统的简单测量，例如怀孕期间的孕烯醇酮水平。在许多情况下，我们可能不需要完全理解疾病的复杂成因，而只需找到合适的干预点，正如靶向感觉神经元中的Nav1.8对止痛的作用所示。最后，对于定义更明确的疾病，进展往往更快。抑郁症涵盖广泛的症状谱系。相比之下，产后抑郁症提供了一个更集中的切入点，使得找到有效治疗方法变得更容易。
最近的成功案例还强调了一个关键点：转化需要时间。我所描述的每一项突破都始于20世纪80年代和90年代的发现，但直到最近几年，获批的治疗方法才可供患者使用。这段历史证明了基础神经科学所能带来的成果。随着过去二十年发现速度的加快，我相信我们正处在更多基础发现转化为新药物的边缘。当然，实现这一承诺取决于对基础研究的持续公共投资。我们需要基础神经科学的发现来推动未来的医学突破。
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