疟疾仍然是全球最具破坏性的传染病之一，每年导致超过50万人死亡。在非洲，这种疾病主要由蚊子携带的寄生虫——恶性疟原虫引起。
当寄生虫侵入人体时，它面临着恶劣的环境：高烧、人体免疫系统的攻击以及抗疟药物的压力。然而，它能够存活下来，这要归功于一个由被称为"热休克蛋白"的"辅助"分子组成的内部防御系统。
其中，被称为小热休克蛋白的强大群体充当寄生虫的最后一道防线。这些分子像微型保镖一样，在环境变得极端时保护寄生虫内部的其他蛋白质免受损伤。当能量储备危险地降低时，例如在高烧或接触药物期间，它们就是寄生虫的紧急救援队。
在我的生物化学实验室中，我们正在寻找破坏这些"保镖"的方法。
我和硕士生弗朗西斯卡·马古姆·蒂莫西正在使用先进的蛋白质化学工具来研究寄生虫中发现的三种小热休克蛋白。它们具有共同的核心结构，但表现不同。
我们发现它们可以通过化学方法被破坏。这标志着疟疾研究的一个令人兴奋的方向。这种方法不是直接杀死寄生虫，而是专注于解除其防御能力，让其他治疗方法或人体免疫系统来完成工作。
下一步包括寻找能够特异性靶向并使这些寄生虫蛋白质失效的小型药物样分子，同时不伤害人体细胞。这将需要先进的计算机建模、实验室测试，最终还需要动物模型研究，以确保该方法既有效又安全。如果成功，这可能会导致一类新型抗疟药物的诞生，其作用方式与当前治疗方法完全不同。考虑到对现有药物的耐药性持续增长，这是一个特别重要的目标。
从早期实验室工作到开发出可在人体测试的药物可能需要大约8到10年时间，具体取决于候选药物在每个研究阶段的表现。尽管如此，这些热休克蛋白靶点的发现代表了重大进展，并为未来更有效、持久的疟疾控制带来了真正的希望。
解开三种蛋白质的谜团
我们在实验室测试的三种蛋白质之间发现了明显的差异。
其中一种是最强最稳定的，另一种更灵活但稳定性较差，还有一种是最弱的保护者。
在应激条件下测试时，这三种蛋白质都充当了"分子海绵"，防止其他蛋白质聚集在一起。这是寄生虫在发烧期间存活的关键步骤。但它们的保护强度各不相同：一种提供了最一致的防御，而另一种则更容易失去结构。
这些发现表明，寄生虫可能依赖这三种蛋白质的团队合作，每种在应激期间承担略微不同的角色。
于是我们提问：植物中发现的天然化合物能否破坏这些"保镖"？我们的团队专注于槲皮素，一种植物性黄酮类化合物。黄酮类化合物是赋予植物鲜艳色彩的化合物之一，如苹果中的红色、浆果中的紫色或柠檬中的黄色。它们帮助植物抵御阳光、害虫和疾病。这些物质在苹果、洋葱和浆果中含量丰富。槲皮素以其抗氧化和抗炎特性而闻名。一些研究已经暗示它可能减缓疟原虫的生长。
当我们让寄生虫蛋白质接触槲皮素时，我们观察到了显著效果。这种化合物使小热休克蛋白不稳定，改变了它们的形状并降低了它们保护其他蛋白质的能力。简单来说，槲皮素似乎迷惑或削弱了寄生虫的"保镖"。
进一步测试证实，槲皮素也减缓了实验室培养中疟原虫的生长。当疟原虫在受控实验室条件下生长并暴露于槲皮素时，它们的繁殖速度比平时慢，包括对标准药物具有耐药性的菌株。这是令人鼓舞的，因为它表明槲皮素本身，或者设计成作用类似但更强的新药，可能成为未来开发新型抗疟药物的起点。
此外，小热休克蛋白在寄生虫的能量供应（即三磷酸腺苷ATP，细胞的主要"燃料"）非常低时开始发挥作用。简单来说，当寄生虫接近耗尽能量并面临危险时，这些蛋白质充当其最后一道防线。
下一步
我们的发现指向设计药物的可能性，这些药物可以关闭这些不依赖ATP的辅助蛋白，并在寄生虫最脆弱时精准打击它。
尽管槲皮素本身是一种在许多食物中发现的天然化合物，但其效力和稳定性还不足以用于临床。研究团队设想对槲皮素的结构进行化学修饰，以创建具有增强活性和更好药物特性的衍生物。
随着全球消除疟疾的努力面临来自药物耐药性日益增长的挑战，这类创新提供了新的希望。通过将寄生虫自身的生存机制转而对付它，科学家们可能已经找到了一种微妙但强大的方法来智胜人类最古老的敌人之一。
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