德雷塞尔大学医学院和哥伦比亚大学欧文医学中心的科学家发现了一种关键疟疾药物靶点PfATP4的重要结构特征，并识别出一个先前未知的结合伙伴，该发现可能重塑抗疟药物设计方向。
研究团队揭示了疟疾寄生虫钠泵的三维结构，该钠泵被称为恶性疟原虫P型ATP酶（Plasmodium falciparum P-type ATPase），或PfATP4。这种位于疟疾寄生虫质膜上的泵通过将钠离子推出寄生虫胞质来维持寄生虫存活。相关发现于今日发表在《自然·通讯》杂志。
疟疾主要由恶性疟原虫引发，每年导致全球超过60万人死亡，而日益严重的药物耐药性正削弱数十年来对抗这种蚊媒传染病的成果。包括实验药物西帕加明（Cipargamin）在内的多种临床候选药物虽能直接抑制PfATP4，但已迅速出现导致耐药性的基因突变。
研究人员运用冷冻电子显微镜技术——通过向冷冻样品发射电子束进行成像——成功可视化直接从人红细胞内培养的寄生虫中纯化的PfATP4。这一高分辨率结构精确呈现了PfATP4的ATP结合位点与钠结合位点的组织方式，使科学家得以定位耐药突变发生的具体位置。
研究过程中，团队鉴定出一种全新蛋白质，并将其命名为PfATP4结合蛋白（PfATP4 Binding Protein, PfABP）。PfABP与PfATP4紧密关联，对寄生虫存活不可或缺，且能稳定并调控PfATP4的功能。实验证实，PfABP缺失会导致PfATP4快速降解，最终引发寄生虫死亡。
“ABP的发现归功于我们直接从疟疾寄生虫中分离该泵，”德雷塞尔大学研究讲师、共同主要作者阿努拉格·什克拉博士（Dr. Anurag Shukla）表示，“这需要在数百升含人红细胞的培养基中培育寄生虫。”
通过与P型ATP酶家族相关酶的结构对比，作者指出PfABP的功能类似于人类离子泵中的调节亚基，这为开发新型病原体靶向药物指明方向。作者强调，由于PfABP在各类疟疾寄生虫中高度保守而人体内不存在，该靶点提供了独特治疗窗口，潜在降低长期有害副作用风险。
“这一发现彻底改变了我们对PfATP4作为药物靶点的认知，”德雷塞尔大学医学院教授、抗疟药物联合发明者、共同资深作者阿基尔·瓦伊达（Akhil Vaidya）表示，“PfABP不仅稳定钠泵，更可能调控其活性。靶向两者相互作用将提供更持久的抗疟策略。”
研究团队认为，该成果为下一代药物研发奠定基础，指导设计同时作用于PfATP4及其关键伙伴PfABP的分子。
“每年疟疾寄生虫都会进化以规避药物作用，”哥伦比亚大学助理教授、共同资深作者何志民博士（Dr. Chi-Min Ho）表示，“通过揭示寄生虫钠泵内部的隐秘协作机制，我们找到了可被新疗法利用的致命弱点。”
题为《抗疟靶点PfATP4的内源结构揭示顶复门特异性P-1型ATP酶调节剂》的研究论文已在线发布。除瓦伊达、什克拉和何志民外，共同主要作者还包括哥伦比亚大学博士生梅塞雷特·海勒（Meseret Haile）；德雷塞尔大学的迈克尔·W·马瑟博士（Michael W. Mather, PhD）、苏亚什·巴特纳加尔博士（Suyash Bhatnagar, PhD）和乔安妮·M·莫里斯（Joanne M. Morrisey）；以及哥伦比亚大学的詹姆斯·郑博士（James Zhen, PhD）和张振宁博士（Zhening Zhang, PhD）。本研究获得美国国立卫生研究院基金（编号DP5OD029613、R01AI132508及R01AI154499）支持。
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