脑容量损失（脑萎缩），一种在临床试验中常用于追踪疾病进展的指标，可能无法准确反映原发性进展型多发性硬化症（PPMS）患者残疾恶化的程度。这是根据对III期PROMISE试验数据的新分析得出的结论，该分析显示，在这一多发性硬化症（MS）人群中，脑萎缩指标与身体功能恶化之间仅存在微弱关联，且无法可靠预测恶化。
这些发现挑战了“脑萎缩率可作为临床试验主要终点，用于判断新的疾病修饰疗法是否能有效延缓残疾进展”这一常见假设。
研究人员写道：“我们的发现与一些文献中MRI结果与残疾之间存在强关联的研究形成了对比。”他们补充说，这些结果“质疑了脑容量损失作为PPMS新疗法试验相关终点的适用性”。
这项题为“打破PROMISE：原发性进展型多发性硬化症2年随访中脑容量损失与临床残疾恶化的关联性差”的研究发表在《神经病学、神经外科与精神病学杂志》上。
PPMS中的脑萎缩
当免疫系统错误地攻击大脑和脊髓中的健康组织，导致炎症和神经细胞损伤时，就会发生MS。随着时间的推移，神经细胞的损失导致大脑萎缩，其速度比健康老年人更快。
在PPMS（一种从发病起就逐渐累积残疾的疾病形式）中，MRI测量的脑萎缩正越来越多地被用作早期临床试验的主要结局指标。这主要是因为标准指标（如扩展残疾状态量表，EDSS）的变化可能需要多年才能检测到，需要更长的试验时间。
然而，目前尚不清楚PPMS患者脑萎缩率降低在多大程度上对应着残疾恶化的有意义变化。
为了更清楚地了解这一关系，一个国际研究团队审查了PROMISE试验的数据，这是一项大型III期临床研究，测试了醋酸格拉替雷在成年PPMS患者中的效果。醋酸格拉替雷（以Copaxone和仿制药销售）已被批准用于成人复发型MS，但PROMISE试验显示其对PPMS患者的残疾恶化没有效果，因此提前终止。
该试验共纳入943名参与者，每三个月进行一次残疾评估，以及常规的身体和认知功能测试以及脑部MRI扫描。其中约80%的人被随访了至少两年。
在此期间，身体残疾指标——包括EDSS评分、步行功能以及手臂和手的灵活性——持续恶化，而认知功能略有改善。MRI扫描显示多项脑容量指标下降，表明存在脑萎缩。
研究人员发现，在两年随访期间，脑萎缩与身体残疾恶化之间没有一致或强烈的关联。同样，研究第一年的脑容量变化并不能预测第二年的任何身体残疾指标的变化。
当聚焦于步行表现（研究人员将其描述为进展型MS中身体残疾的可靠指标）时，脑容量指标与研究期间两年内步行能力恶化之间没有显著关联。
进一步的统计分析表明，基于MRI的指标预测哪些患者随后会出现步行功能恶化的能力较低。
研究人员写道：“我们的发现……表明，虽然脑容量在试验期间确实会减少，但没有理由相信脑萎缩指标可以或应该替代进展型MS试验中的身体残疾指标。”
他们补充说，在进展型MS早期试验中依赖脑容量变化作为主要结局存在明显风险。如果潜在有益的治疗方法不能减缓脑萎缩，它们可能被放弃；而MRI上看似有希望的药物在更大规模的试验中仍可能无法改善患者的身体功能。
基于他们之前的研究表明，在进展型MS中，步行测试比EDSS评分更能反映和可靠地衡量身体残疾，该团队建议步行指标可能更适合作为早期试验的主要结局。他们表示，脑容量指标仍可作为次要终点纳入。
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