衰竭性或终末期肥厚型心肌病是一种不常见的临床实体，与进行性心力衰竭和恶性心律失常导致的死亡风险增高相关。ES-HCM的患病率约为3–8.5%，通常定义为左心室射血分数<50%。先前报道，ES-HCM的发生距肥厚型心肌病症状初次出现平均为14±10年，且一旦进入终末期，病情会快速进展至死亡或需要移植，平均时间为2.7±2年。尽管ES-HCM患者不良事件发生率升高，但其预后仍存在异质性。
此外，仅依赖收缩功能障碍来定义肥厚型心肌病的临床晚期阶段，会排除那些通常LVEF>50%的晚期限制性心肌病患者。尽管限制型表型具有相当高的患病率和不良预后，但在大型ES-HCM研究中却报道不足。在本综述中，我们将涵盖ES-HCM的各个方面，包括表型、发病机制、预后和治疗。
病理生理学
肥厚型心肌病是一种心肌肌节疾病，同时影响心肌粗肌丝和细肌丝。进展为ES-HCM的患者通常携带致病性或可能致病性的基因变异。在分子水平上，这些突变导致高收缩性、钙敏感性改变、心肌顺应性降低和舒张功能障碍。为了恢复和维持等动力状态，消耗了过量的ATP。
这种升高的ATP需求损害了肌浆网钙ATP酶的功能，导致胞质钙积累，进而激活下游的肥大和促凋亡信号通路。其结果是进行性的心肌肥厚、肌纤维排列紊乱和间质纤维化。
每年约有0.5–0.75%的肥厚型心肌病患者发展为ES-HCM。这种转变被认为是由不良重构和严重的微血管功能障碍驱动的。灌注受损源于壁内冠状动脉小动脉的结构改变，而左心室充盈压升高、室壁应力增加以及肾上腺素能刺激增强（尤其是在快速性心律失常期间）会进一步加剧这一情况。
反复缺血通过坏死和凋亡加速心肌细胞丢失，导致替代性纤维化。随着纤维化进展，左室壁变薄，收缩功能下降，并出现扩张性重构。替代性纤维化可通过钆延迟增强成像测量，广泛的LGE（占左室质量>20%）与5年内发生ES-HCM的风险增加超过三倍相关。
最后，这些结构性变化形成了斑片状的致心律失常基质，使得折返环路和持续性室性心律失常成为可能。同时，离子重构（包括晚期钠电流增强和钙再摄取受损）会延长动作电位，进一步增加心律失常风险和心源性猝死的风险。
临床表现
低心输出量是ES-HCM的一个标志性特征，导致疲劳、头晕、晕厥、心绞痛以及典型的心力衰竭表现（如呼吸困难、端坐呼吸和阵发性夜间呼吸困难）等症状。虽然伴有左室收缩功能障碍的经典ES-HCM形式可以通过二维超声心动图轻易识别，但识别限制型ES-HCM则特别具有挑战性。
不仅LVEF作为独立的心功能标志物经常被过度解读，而且这些患者通常也缺乏明显的容量超负荷体征，如外周水肿。因此，这种情况可能未被识别，尽管其预后与HCM-LVSD相当，但仍会延误适当的治疗。
准确的表型分析需要采用综合方法，将细致的临床评估与多模态影像学相结合。二维超声心动图作为核心的一线影像学手段，提供广泛的鉴别诊断，可通过心脏MRI技术（包括LGE、T1和T2加权成像）进行细化。临床线索（如反复因心力衰竭住院、尽管经过优化治疗仍持续存在纽约心脏协会心功能分级>II级症状、肺动脉高压、右心衰竭和合并心房颤动）应提示进行进一步的血流动力学评估（多普勒超声心动图和右心导管检查），以明确是否存在合并限制性充盈障碍的ES-HCM。继发性并发症（尤其是心房颤动）可能诱发急性心力衰竭失代偿或反复住院，暴露出有限的心肺储备。
尽管ES-HCM可表现为一个谱系，但公认有两种主要的形态功能表型：
- HCM-LVSD：特点为过度的左心室重构和室壁变薄，表现为LVEF<50%。虽然可观察到左室舒张末期内径增加，但左室腔扩张并非诊断所必需，并且具有这种形态功能表型的患者可能同时存在限制性充盈障碍。
- 限制型ES-HCM：一种以显著舒张功能障碍为特征的表型，支持性特征包括峰值E/A比值≥2和减速时间缩短。左室大小正常或偏小，收缩功能轻度降低或保留（LVEF>50–55%）。患者通常表现出纽约心脏协会心功能分级II级或以上的症状。
关于左室流出道梗阻，这种形态学特征在HCM-LVSD中很少见。鉴于与晚期重构相关的广泛纤维化和进行性收缩功能减退，这是一个预期的发现。
房性和室性心律失常
心律失常是肥厚型心肌病疾病进展的标志，房性和室性心律失常在经历不良心肌重构的患者中变得越来越普遍。致心律失常环境的关键促成因素包括左心室心肌纤维化、左心室充盈压升高以及左心房的进行性重构，最终导致左心房扩大。这些变化为房性心律失常（尤其是房颤）创造了理想的基质。
肥厚型心肌病中的房颤与显著的发病率相关，并且可能标志着更晚期的疾病阶段，因为它与死亡风险增加相关。房颤在HCM-LVSD患者中的发生率是非HCM-LVSD患者的两倍，并且在ES-HCM患者中非常普遍。平均而言，房颤比HCM-LVSD的诊断早约5.9±6.3年。
虽然房颤最初可能以阵发性形式出现，但随着心房重构的进展，它可能发展为持续性状态。这种转变具有临床意义，因为它与ES-HCM发生风险增加四倍相关，并且肥厚型心肌病相关死亡、功能受损和卒中的综合概率显著更高。
室性快速性心律失常是另一种伴有相关发病率和死亡率的并发症。高达75%的HCM-LVSD患者在Holter监测中表现出持续性或非持续性室性心动过速。室性心律失常最令人恐惧的后果是心源性猝死，据报道，在5-10年的随访中，多达一半的HCM-LVSD患者会发生心源性猝死。
危险因素
多项研究评估了HCM-LVSD的预测因素。不出所料，发病更早、表型更严重的患者似乎更有可能发生不良重构。其他危险因素汇总于表2，下文将更详细地讨论一些选定的因素。相比之下，限制型ES-HCM的危险因素仍不明确，这凸显了需要对ES-HCM谱系进行进一步研究，以更好地为这种高发病率疾病状态的预防策略提供信息。
遗传学
Rowin等人发现，ES-HCM患者有ES-HCM家族史的可能性是非ES-HCM患者的六倍（12%对比2%；p=0.002）。来自肌节人类心肌病登记处的数据进一步将HCM-LVSD与存在一个或多个致病或可能致病的肌节变异（包括细丝基因）联系起来。一项针对合并限制性充盈障碍的HCM-LVSD患者的小型研究报告了类似的关联，但强调了粗丝基因变异（如MYBPC3、MYH7）相对于细丝基因变异（如TNNT2、TNNI3、TPM1、ACTC1）的优势。重要的是，实施遗传级联筛查可以更早地识别高危个体，从而可能在不良心重构发生之前进行干预，并改善长期预后。
室间隔减容治疗
对于患有梗阻性肥厚型心肌病且症状严重的患者，室间隔减容治疗是有效且安全的，能够提供持久的症状缓解并改善生活质量。解决潜在的左室流出道梗阻一直是防止肥厚型心肌病表型进展为HCM-LVSD的重要治疗靶点。虽然SHaRe登记处中接受心肌切除术或酒精室间隔消融术的1,832名患者亚组发生HCM-LVSD的风险增加了2.6倍，室间隔减容治疗后年发生率为2-5%（11%接受室间隔减容治疗的患者发展为ES-HCM），但其他一些研究报告了更令人放心的结果。
一个两国亚组显示，在708名心肌切除术后患者中，34名（4.8%）发展为ES-HCM，这一比率与1,504名未手术患者观察到的比率相同（4.8%；p=0.84），相对风险为1.02。类似地，在2007年至2012年间接受心肌切除术的409名患者中，在5年或10年的随访中，没有一例发展为HCM-LVSD。此外，一个大型俄罗斯酒精室间隔消融术队列（n=597），包括接受重复手术的患者，在平均5.9±3.9年的随访中报告无新发HCM-LVSD病例。长期生存率在1年、5年和10年随访时仍然良好，分别为97.4%、93.2%和84.9%，并且在接受单次与重复手术的患者之间相似。需要进行研究以明确哪些人可能在室间隔减容治疗后存在发展为HCM-LVSD的风险。
左心室射血分数50–60%
尽管LVEF的降低可能预示着即将发生HCM-LVSD，但仅依赖这一指标存在局限性，因为其几何假设可能不适用于重构的肥厚型心肌病心室。这一局限性在限制型肥厚型心肌病中尤为突出，因为其舒张和收缩容积相对固定。因此，多模态影像学方法至关重要。Choi等人使用斑点追踪超声心动图证明，在LVEF保留（50–60%）的患者中，左心室整体纵向应变≤10.5%可预测在中位4.1年内进展为心源性猝死（或等效心律失常事件）、心血管死亡或全因死亡。通常需要对LVEF以外的表型进行详细评估，才能对肥厚型心肌病患者进行充分评估。
心房颤动
房颤可能是肥厚型心肌病进展的主要标志或临床恶化的驱动因素。虽然左心房扩大是房颤的一个公认预测因素，但较新的临床前标志物如左心房储备应变可能提供更早的风险分层。左心房容积<37 ml/m²对比≥37 ml/m²以及左心房应变>23.4%对比≤23.4%的患者，其5年无房颤生存率分别为93%对比80%（p=0.003）和98%对比74%（p=0.002）。合并左心房容积<37 ml/m²和左心房应变>23.4%对于新发房颤具有很高的阴性预测值（分别为93%和98%）。此外，左心房储备应变<13.3%可预测临床上相关的房颤事件，例如需要电复律或导管消融的房颤发作、因房颤住院>24小时，或临床决定接受永久性房颤。对发生房颤的患者进行全面评估，有助于发现患有或存在ES-HCM风险的患者。
评估
ES-HCM的诊断准确性至关重要，因为识别疾病进展的延迟可能延误晚期治疗，并带来严重的临床后果。全面的评估策略应整合对既定危险因素的监测和多模态影像学。虽然左室收缩功能障碍通常被用作ES-HCM的主要诊断标准，但它缺乏特异性。左室收缩功能障碍可能源于可逆性原因，如缺血再灌注损伤（例如，经皮介入术后）、快速性心律失常、儿茶酚胺激增（例如，应激性心肌病）或电不同步——这些过程与真正的ES-HCM不同。
在这种情况下，重要的是避免将收缩功能下降归因于疾病进展，而它可能反映了潜在的不同步。对患有传导疾病和需要起搏的患者进行仔细评估至关重要，及时考虑心脏再同步化治疗可以在适当选择的患者中显著改善左室收缩功能和症状。
为了提高诊断信心并减少误分类，我们建议将心脏MRI上LGE>20%作为不可逆心肌纤维化的支持性证据（表1）。即使在明显的左室收缩功能障碍之前，斑点追踪超声心动图也可以提供有价值的预后信息，从而能够更精确地描绘这一临床异质性人群的疾病轨迹。特别是，LV-GLS降低可作为收缩功能障碍和潜在限制性充盈的早期标志。
预后
死亡率趋势和心源性猝死
早期研究报告ES-HCM患者的死亡率>10%。然而，随着现代管理的进步，使用ICD并及早将ES-HCM患者转诊进行心脏移植评估，预后已显著改善。当代预后显示生存率显著提高，全因死亡率降至每年2.2%，10年生存率为83%。来自SHaRe的数据表明，从识别出左室收缩功能障碍到全因死亡率、移植或左心室辅助装置需求的复合终点的中位时间现在长达8.4年。尽管如此，这些事件仍发生在大约35%的HCM-LVSD患者中。
虽然HCM-LVSD患者发生心源性猝死的风险是非HCM-LVSD患者的4至5倍，但自21世纪初以来ICD的广泛采用延长了肥厚型心肌病患者的寿命，并显著地将ES-HCM的主要死亡原因转向循环衰竭——占肥厚型心肌病相关死亡的50-60%。
心房颤动与预后
房颤与肥厚型心肌病的不良预后相关。一项涉及6,858名肥厚型心肌病患者（包括1,314名房颤患者）的六项研究的荟萃分析表明，即使在排除卒中相关死亡后，房颤仍与心脏死亡率增加独立相关。在ES-HCM患者中，房颤同样会增加死亡风险。此外，从阵发性房颤进展为持续性房颤与发生ES-HCM、需要心脏移植以及面临肥厚型心肌病相关死亡的风险增加相关。
系统性栓塞和卒中
即使在无心房颤动的情况下，肥厚型心肌病也有增加的血栓栓塞风险。血栓栓塞事件的独立预测因素包括年龄≥65岁、心力衰竭相关呼吸困难和左心室肥厚。在HCM-LVSD患者中，这种风险因心肌运动障碍相关的血液淤滞而尤为显著。在一个队列中，19%的HCM-LVSD患者存在附壁血栓，20%发生过脑血栓栓塞，然而只有36%的患者接受了抗凝治疗——尽管53%的患者有房颤——这凸显了卒中预防方面的机会。在SHaRe登记处，HCM-LVSD与8.4%的卒中相关死亡率相关，并且风险比无左室收缩功能障碍的患者高出3.7倍。此外，在HCM-LVSD人群中观察到2%的系统性栓塞，增加了该疾病的发病率。
限制型表型
虽然大多数已发表的数据集中于HCM-LVSD，但有一个较小但临床意义重大的群体表现为射血分数保留的晚期心力衰竭症状，通常伴有限制性生理学。尽管这种表型影响了6%尽管这种表型影响了6%的肥厚型心肌病人口，它仍然未被充分认识和治疗。三分之一的这些患者达到了死亡率等同的结局，如移植、ICD放电或死亡，心源性猝死风险增加3.5倍。
尽管如此，限制性疾病患者往往接受较不积极的管理。最近一项意大利回顾性研究对331名ES-HCM患者进行了分析，发现限制性HCM与HCM-LVSD亚组在肥厚型心肌病相关死亡率或对先进疗法的需求方面没有显著差异。然而，限制性HCM患者临床表现更严重（即纽约心脏协会心功能分级III/IV级、房颤），并且不成比例地更年长和更多女性。高NYHA心功能分级本身与更差预后独立相关，然而限制性HCM患者被考虑进行移植或左心室辅助装置的可能性较低。这些差异与SHaRe登记处的发现相似，在酒精室间隔消融术后出现晚期症状的患者中，射血分数保留的老年女性比例过高。因此，指南建议对于存在晚期症状和血流动力学受损的患者，无论收缩功能如何，都应考虑进行心脏移植。
治疗
神经激素调节
ES-HCM的治疗必须根据血流动力学表型和耐受性个体化。大体上，肥厚型心肌病的治疗旨在减少心肌需求并改善舒张功能，这被认为可以通过β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和丙吡胺间接实现。最近，心脏肌球蛋白抑制剂被开发出来，直接针对潜在的肌节驱动的高收缩性，下文将进一步讨论。
一旦LVEF降至50%以下，经验性推荐使用神经激素调节，这代表了射血分数降低的心力衰竭的标准治疗方法。这包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。然而，没有临床试验专门验证这些疗法在ES-HCM中的效果，使得它们的作用不确定，并突出了在这一特殊人群中进行进一步研究的必要性。
房颤管理
目前没有专门针对ES-HCM中房颤管理的随机对照试验。虽然推荐采用与非肥厚型心肌病心力衰竭患者相似的策略，但通常更倾向于节律控制而非心率控制，以控制症状并避免加重ES-HCM的低输出状态。然而，肥厚型心肌病中的节律控制具有挑战性，导管消融、外科消融和抗心律失常药物的使用效果不一。由于肥厚型心肌病患者复发率高于其他疾病，对患者进行彻底咨询至关重要。
血栓和卒中管理
肥厚型心肌病显著增加血栓栓塞风险，尤其是在房颤的情况下，房颤使这一风险升高8.4倍。在HCM-LVSD患者中，房颤更为普遍，发生率高达42-58%。鉴于这种高风险，当前指南推荐对有临床或亚临床房颤的患者使用直接口服抗凝药进行抗凝治疗，无论CHA₂DS₂-VASc评分如何。这些推荐反映了CHA₂DS₂-VASc评分在肥厚型心肌病中的有限效用，因为它最初未在该人群中得到验证，并且在预测血栓栓塞事件方面表现不佳。
ICD
如预后部分所述，ICD在肥厚型心肌病中的使用，结合当代心源性猝死风险分层，已显著降低了肥厚型心肌病相关死亡率。在普通心力衰竭人群中，对于尽管接受了最佳指南导向药物治疗后LVEF≤35%且NYHA心功能分级II–III级症状的患者，推荐使用ICD进行心源性猝死一级预防。相比之下，肥厚型心肌病-specific指南推荐对LVEF<50%的患者植入ICD，反映了该疾病独特的预后。这种区别具有临床意义：近一半的HCM-LVSD患者经历了心源性猝死或心脏骤停复苏。
相反，LVEF保留的肥厚型心肌病患者有其他危险因素增加了他们需要ICD预防的风险。这些因素包括50岁前有肥厚型心肌病相关心源性猝死家族史、左心室肥厚>30 mm、不明原因晕厥或存在伴有透壁LGE的心尖室壁瘤。其他考虑因素包括非持续性室性心动过速和广泛的LGE（>20%左室质量），这是心肌替代纤维化和致心律失常风险的替代标志。同时，ICD仍然是对于有危及生命的室性快速性心律失常病史的患者进行二级预防的基石。
心脏再同步化治疗
鉴于肥厚型心肌病左束支传导阻滞的高患病率，包括既往接受过室间隔减容治疗的患者，当前指南推荐对LVEF<50%、优化药物治疗后NYHA心功能分级II–IV级症状仍难治且合并左束支传导阻滞的肥厚型心肌病患者进行心脏再同步化治疗。Rowin等人发现，62%的LVEF>35%、晚期心力衰竭症状且QRS>120 ms的患者在心脏再同步化治疗后1年症状得到改善。随后，30%的患者维持NYHA心功能分级I–II级，而另外30%的患者在3.4±2.2年后复发为晚期心力衰竭。未来需要研究来确定最适合ES-HCM心脏再同步化治疗的患者。
左心室辅助装置
左心室辅助装置在肥厚型心肌病中不是特别有用，因为其心腔小且左心室肥厚显著。这些技术性和生理性限制使得左心室辅助装置植入在肥厚型心肌病限制性心肌病中相对不常见。尽管存在这些挑战，研究表明，当成功植入时，左心室辅助装置的预后（如1年和4年生存率或住院时间）与扩张型或缺血性心肌病患者相当。然而，那些左心室非常小（<50 mm）的患者生存率显著较低，并且围手术期并发症如右心室衰竭、感染、出血、卒中、肾功能障碍和心律失常在HCM-LVSD限制性和肥厚型心肌病人群中发生频率更高。尽管如此，在肥厚型心肌病患者中使用左心室辅助装置作为移植桥接并不增加等候名单死亡率或从名单中移除的风险，相比之下缺血性或非缺血性心肌病患者，但由于这些挑战，更倾向于直接进行心脏移植而非使用左心室辅助装置作为桥接。
移植
心脏移植仍然是ES-HCM患者唯一的根治性疗法。认识到过去列入标准下终末期肥厚型心肌病预后较差，器官获取和移植网络/器官共享联合网络登记处于2018年修订了其心脏移植分配系统。这一变化是由肥厚型心肌病独特的病理生理特征驱动的，特别是存在固定的肺动脉高压，这以前使许多患者不符合移植资格。自政策更新以来，肥厚型心肌病患者的等候时间显著缩短，移植率提高。尽管肥厚型心肌病在所有移植病例中占很小比例——在UNOS登记处为2.8%——但移植后预后极好，1年生存率达到93%。在科学移植受者登记处也报告了类似发现，其中肥厚型心肌病占移植的2.1%，同样显示出>90%的1年生存率。
长期预后也很好。肥厚型心肌病患者的5年生存率超过了缺血性心肌病（82.5%对比75.3%；p=0.01）和非缺血性心肌病（77.2%；p=0.04）。幸运的是，肥厚型心肌病的移植物排斥风险并未增加（HR 0.8 [95% CI, 0.2–3.1]; p=0.71），并且在移植心脏中未观察到组织学上的复发。此外，在79%的具有限制性生理学的肥厚型心肌病患者中，记录了显著的生存获益——平均10±8年。这些数据支持当前对于晚期心力衰竭的肥厚型心肌病患者进行移植评估的I类推荐。
心脏肌球蛋白抑制剂
玛瓦卡姆腾和阿非卡姆腾是两种降低肌动蛋白-肌球蛋白横桥形成和肥厚型心肌病特征性高收缩状态的心脏肌球蛋白抑制剂。临床试验已证明了出色的功能和症状改善。在EXPLORER-HCM中，玛瓦卡姆腾改善了运动能力、症状、患者报告结局和左室流出道压差。VALOR-HCM的长期随访证实了持续的改善和室间隔减容治疗需求的减少。在SEQUOIA-HCM和MAPLE-HCM中，阿非卡姆腾改善了与玛瓦卡姆腾相同的指标，并且收缩功能障碍的发生率低于先前所见。虽然预计这些药物将提供有利的结构重构并防止潜在表型的进一步恶化，但仍需要长期数据来证实。此外，心脏肌球蛋白抑制剂禁用于HCM-LVSD患者。然而，重要的是不要将使用心脏肌球蛋白抑制剂引起的收缩降低等同于自发性HCM-LVSD的发展。非常清楚的是，使用心脏肌球蛋白抑制剂观察到的LVEF降低是一种夸大的药效学效应，一旦停药或减量，是可逆的。
未来方向：预防左心室收缩功能障碍和限制性心肌病
鉴于心肌纤维化与心功能下降之间的既定联系，抗纤维化策略一直备受关注。早期研究，如Kawano等人2005年的随机试验，显示缬沙坦可以抑制血浆前胶原I型羧基端肽，一种纤维化生物标志物。2013年，Shimada等人证明氯沙坦在1年内可适度减少LGE。然而，这种益处在广泛纤维化的患者中未得到复制。因此，预防工作已转向上游，关注基因型阳性、左心室肥厚阴性的个体，在不可逆重构发生之前进行干预。
靶向心脏肌节的心脏肌球蛋白抑制剂有望破坏适应不良的重构级联反应。虽然短期心脏MRI研究非常令人鼓舞，但需要更长期的研究来进一步验证这一点。
结论
与HCM-LVSD相关的历史性不良预后正被新兴的多国登记数据所重塑。当代管理已经改变了ES-HCM患者的预后。然而，鉴于唯一的根治性疗法是心脏移植，仍然存在重大的未满足需求。
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