连锁不平衡和等位基因异质性解释9p21区域冠状动脉疾病风险在不同人群中的变异及非洲人群效应减弱现象 - 心脑血管

连锁不平衡和等位基因异质性解释9p21区域冠状动脉疾病风险在不同人群中的变异及非洲人群效应减弱现象Linkage disequilibrium and allelic heterogeneity explain variation in coronary artery disease risk at 9p21 across populations and reduced effect in Africans: The American Journal of Human Genetics

环球医讯 / 心脑血管来源：www.cell.com美国 - 英语2026-10-09 20:33:14 - 阅读时长2分钟 - 673字

本研究分析了来自欧洲、东亚、南亚、中东、非洲和混血美洲人群的多祖先数据，揭示了9p21.3位点在冠状动脉疾病风险中的种族特异性表现。研究发现，该位点在非非洲人群中显示强关联，但在非洲人群中效应显著减弱，这并非由于风险等位基因缺失或统计功效不足，而是源于非洲人群中更大的单倍型多样性，导致风险等位基因分散在多个单倍型构型中，减弱了病例-对照对比。研究结果阐明了祖先特异性连锁不平衡和多因果单倍型结构如何影响遗传关联的可检测性，对理解冠心病的种族差异和提高全球精准医疗具有重要意义。

连锁不平衡和等位基因异质性解释9p21区域冠状动脉疾病风险在不同人群中的变异及非洲人群效应减弱现象

摘要

9p21.3位点是冠状动脉疾病(CAD)首个全基因组显著关联位点，在多个非非洲人群中可重复验证，但在非洲血统人群中却不存在。我们分析了来自欧洲、东亚、南亚、中东、非洲和混血美洲人群的多祖先数据。使用全局和局部祖先推断(LAI)方法确定祖先来源。在每个祖先群体中，我们对9p21.3区域进行了常见和罕见变异的CAD关联分析、条件分析和单倍型分析，以及多效性评估。9p21.3区域的CAD关联在欧洲、东亚、中东和混血美洲祖先群体中稳健，在南亚人群中微弱，在非洲人群中则不存在，尽管与主要关联SNP的等位基因频率相似。基于LAI分层分析显示，在携带9p21.3欧洲染色体的非洲杂合子中信号较强，但在纯合非洲人中则不存在。这种关联是由高度常见的变异引起的；罕见变异并未解释该位点的信号。连锁不平衡(LD)区块在非非洲人中延伸，但在非洲人中分裂为更小的区块。精细定位识别出多个独立信号，包括在欧洲人和非洲人中缺失的东亚特异性单倍型。汉明距离分析显示，在纯合非洲人群中，风险等位基因分散在多个单倍型上。全表型关联研究(PheWAS)在代谢特征上反映了这些祖先特异性模式。9p21.3在非洲祖先中无法重复验证，并非由于风险等位基因缺失、统计功效降低或由于较弱的LD导致风险等位基因插补较差；而是反映了更大的单倍型多样性，使得风险等位基因分散在不同的构型中，减弱了病例-对照对比。这些发现说明了祖先特异性LD和多因果单倍型结构如何调节关联可检测性。