摘要
背景 心包被认为电学上静止，但弥漫性ST段抬高是急性心包炎的心电图标志。我们假设急性心包炎中的ST段抬高可能反映了潜在的心肌受累。因此，本研究旨在评估心包炎患者中ST段抬高与心肌受累之间的关联，并进一步描述心肌心包炎与单纯心包炎相比的临床特征和长期预后。
方法 这项纵向多中心研究纳入了351名心包炎患者（328名复发性；180名女性），其中70/351名患有心肌心包炎，定义为肌钙蛋白升高和/或心脏磁共振成像提示心肌受累。
结果 121名患者有ST段抬高（34.5%）；他们更年轻：中位年龄38岁（IQR 23–53岁）对比47岁（31–58岁）（p<0.001），男性更常见：63.6%（77/121）对比40.9%（94/230）（p<0.001），C反应蛋白值更高：中位92.0 mg/L（35–170 mg/L）对比58.4 mg/L（15.8–137.5 mg/L）（p=0.002），心包积液更少见：71.1%（86/121）对比83.5%（192/230）（p=0.004）。
70/351名（19.9%）患者诊断出心肌受累，在ST段抬高患者中更常见：26.4%（32/121），对比无ST段抬高患者：16.5%（38/230）（p=0.035）。ST段抬高预测心肌受累的比值比为1.82（95% CI 1.07至3.10）。与单纯心包炎相比，心肌心包炎患者更常见为男性：61.4%（43/70）对比45.6%（128/281）（p=0.023），一过性收缩功能障碍发生率更高：13.5%（7/52）对比2.1%（3/141）（p=0.004）。在随访期间，心肌心包炎患者缓解率较低：18.5%（12/65）对比31.2%（82/263）（p=0.047），年住院率更高（中位0.5次/年对比0.4次/年，p=0.010），而复发率和疾病持续时间相似。治疗策略，包括使用皮质类固醇和白细胞介素1阻滞剂，也相当。
结论 急性心包炎中的ST段抬高与心肌受累相关，支持心包电学静止的概念。与单纯心包炎相比，心肌心包炎与较低的缓解率和略高的住院需求相关，尽管复发率和治疗策略在其他方面相当。
引言
心包炎和心肌炎常以重叠形式出现，最近提出了炎症性心肌心包综合征这一术语。据估计，约30%的急性特发性心包炎病例存在心肌受累。心包被认为电学上静止，因此，孤立的心包炎症不应导致ST段改变。因此，此类改变的存在应反映邻近心肌层的受累。很少有研究系统地调查了诊断为心包炎的患者中ST段抬高是否识别出一个具有更高心肌受累可能性和不同临床结局的临床有意义亚组。在Imazio等人进行的一项由心脏磁共振成像和/或心内膜心肌活检证实的心包炎和/或心肌炎患者队列（n=166）中，他们报告了心肌炎患者中心电图异常，特别是ST段抬高的患病率更高。当心包炎伴有心肌损伤、炎症或新发心室功能障碍的证据时，诊断为心肌心包炎。在更基本的诊断水平上，心电图仍然至关重要：它是急性心包炎的必要诊断标准之一，根据ESC指南，广泛ST段抬高是一个主要诊断特征。然而，在常规临床实践中，心包炎患者ST段抬高的诊断和预后意义仍不明确。
基于这些先前的观察，我们的研究旨在描述一个大型复发性心包炎患者队列中ST段抬高的患病率，探讨其在常规临床实践中与心肌受累的关联。此外，我们旨在更好地描述心肌心包炎与单纯心包炎相比的临床特征、管理和长期预后。
方法
这项纵向（回顾性-前瞻性）多中心研究纳入了2019年1月至2025年5月期间在意大利四个心包疾病转诊中心因心包炎随访的患者。患者入选标准为：入组时年龄>18岁，有急性或复发性心包炎（特发性、病毒性、疫苗后或心脏损伤后）病史，定义依据2015年及2025年欧洲心脏病学会指南。此外，患者需要拥有可用的最小数据集，至少包括首次发作时的心电图数据。疫苗相关COVID-19心包炎定义为近期接种疫苗的个体中发生的急性心包炎，无其他可识别原因，且症状出现在疫苗接种后4周内。COVID-19感染相关心包炎定义为SARS-CoV-2感染后6周内发生的急性心包炎。
ST段抬高定义为符合急性心包炎的弥漫性凹面ST段抬高，依据ESC指南标准及原始心电图报告中的记录。心电图通常在首次临床评估时常规获取，无论是在急诊科还是门诊。由于这是一个真实世界队列，心电图获取时间相对于症状发作未标准化。
心肌受累的诊断标准为：肌钙蛋白水平超过99百分位上限参考值和/或心脏磁共振成像显示心肌异常。所有受试者至少接受过一次系统性肌钙蛋白检测。本研究认为提示心肌受累的磁共振成像发现是：通过T2加权短时反转恢复成像显示的心肌水肿/炎症和/或心肌晚期钆增强。未考虑更细微的异常，如T1和T2 mapping以及细胞外容积定量，因为磁共振成像并非按照预定义的标准化方案进行，而是根据当地医疗判断和可及性，在非标准化的时间间隔内进行。
排除标准包括细菌性或肿瘤性心包炎、潜在的结缔组织病或自身炎症性疾病。
在415名符合条件的患者中，351名被纳入；排除原因（n=64）为：2名患者拒绝同意，8名患者无法联系，1名患者因心包炎发作前后发生急性心肌梗死而被排除，53名患者缺乏最小数据集（图1）。
本研究遵循了加强流行病学观察性研究报告的指南，所有数据完全符合隐私规定，并按照2008年赫尔辛基人权宣言委员会的原则进行处理。所有入组患者均提供了书面知情同意书。
数据收集主要基于医疗记录，特别是心电图、肌钙蛋白和磁共振成像结果，以及在门诊就诊或电话随访期间进行的患者访谈。收集了以下数据：年龄、性别、心包炎病因、合并症和首次发作特征（心电图发现、C反应蛋白值、白细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、是否存在肌钙蛋白升高、血红蛋白值、心包积液、胸腔积液、心脏压塞、急性期住院情况以及所用药物的类型和剂量）。还记录了进行磁共振成像的结果。进行磁共振成像的决定取决于主治医生以及当地医院的方案和可及性。应注意，首次心包炎发作可能发生在入组期之前。随访数据包括复发总数、与心包疾病相关的住院、病程中任何时间点使用白细胞介素-1抑制剂（在意大利，阿那白滞素是唯一可用于心包炎的药物）、是否达到疾病缓解（定义为因临床病程稳定而能够停用所有心包炎相关治疗至少6个月）以及最后一次可用的随访信息（日期和正在进行的治疗，如有）。对于复发性心包炎患者，疾病持续时间从首次发作计算至治疗停止（对于能够停止所有治疗且至少6个月无复发者）或至随访日期（对于仍在接受治疗者）。随访持续时间从首次记录发作的时间计算至最后一次可获得临床评估的日期。
实验室参数和心电图对应于首次发作，如果不可用，则对应于记录这些参数的后续发作。
终点
本研究的主要目的是调查心肌心包炎的患病率是否根据ST段抬高的存在与否而有差异，并确定ST段抬高在识别心肌受累方面的诊断性能。
次要结局是：
- 评估心肌心包炎患者与单纯心包炎患者在心电图异常、临床表现、流行病学和实验室特征方面的差异，重点关注人口学特征、ST段抬高、C反应蛋白水平、是否存在心包积液、胸腔积液、心脏压塞和首次心包炎发作时的收缩功能障碍（定义为左心室射血分数<55%）。
- 评估两组之间潜在预后差异，包括缓解率、疾病持续时间、年复发率和住院率。对于此分析，仅考虑至少有一次记录在案的复发的患者。
- 比较两组在首次发作时接受的治疗。
- 比较两组在病程中任何时间点接受白细胞介素-1抑制剂（阿那白滞素）治疗的患者数量，以及在最后一次随访时仍在接受抗白细胞介素-1治疗的患者数量。
综上所述，这些目标旨在提供对ST段抬高诊断价值以及心肌心包炎患者与单纯心包炎患者相比的临床特征、治疗模式和长期预后的综合评估。
统计分析
分类变量以绝对频率和百分比报告。使用Kolmogorov-Smirnov检验评估定量变量分布的正态性；由于所有测试变量均呈非正态分布，数据以中位数和四分位距表示。组间比较采用双尾检验，p值<0.05被认为具有统计学显著性。对于心肌心包炎和单纯心包炎组之间分类变量的单变量分析，根据情况使用卡方检验或Fisher精确检验。Mann-Whitney U检验用于比较独立组之间非正态分布的连续变量。
样本量计算采用双侧α=0.05，基于先前三个队列中报告的ST段抬高和非ST段抬高患者中心肌受累的患病率（范围从9.8%对比2.8%到73.2%对比20.8%）。根据这些估计，达到80%和90%统计功效所需的样本量分别在ST段抬高/非ST段抬高组中约为32/85至42/113名患者。
数据使用研究电子数据采集系统收集。统计分析使用SPSS Statistics V.29进行。
结果
研究人群由351名患者组成，中位随访期为4.2年（IQR 2.1–7.4）。23名患者在入组期间因孤立性心包炎发作接受评估，而328名患者因复发性疾病接受随访。研究人群的人口学特征总结于表1。截至随访期结束，仅有一名患者死亡，死因与心包炎无关。
在351名患者中，121/351（34.5%）观察到ST段抬高，而230/351（65.5%）没有ST段抬高。有和没有ST段抬高的心包炎患者的代表性心电图如图2所示。心肌心包炎，定义为肌钙蛋白升高和/或磁共振成像显示心肌水肿和/或心肌晚期钆增强，在ST段抬高患者中更常见（26.4%），对比无ST段抬高患者（16.5%）（表2）。ST段抬高的存在与心肌受累的几率几乎翻倍相关（OR 1.82，95% CI 1.07至3.10，p=0.035）。作为诊断标志物，ST段抬高检测心肌受累的敏感性为45.7%，特异性为68.3%，阳性预测值为26.4%（95% CI 19.4%至34.9%），阴性预测值为83.5%（95% CI 78.1%至87.7%）。相应的似然比LR+为1.44，LR-为0.79。
在表2中，总结了对有和没有ST段抬高患者的特征。与没有ST段抬高的患者相比，有ST段抬高的患者更年轻，更常见为男性，更常出现C反应蛋白水平升高，而心包积液较少见。从管理和预后角度来看，有ST段抬高的患者在首次发作时更常住院，并且在复发性心包炎患者中，疾病持续时间更长。
关于次要终点，在纳入研究的351名患者中，有70名（19.9%）诊断为心肌心包炎（表3）。诊断建立如下：仅在32/70名（45.7%）患者中通过肌钙蛋白升高建立，仅在15/70（21.4%）名患者中通过磁共振成像建立，或在23/70（32.9%）名患者中通过影像学检查和肌钙蛋白联合建立。值得注意的是，只有134/351（38.2%）名患者接受了磁共振成像检查（心肌心包炎组48例，单纯心包炎组86例），检查时间在首次发作或后续复发后的不同时间间隔，取决于临床判断和当地可及性。
在表3中，呈现了心肌心包炎和单纯心包炎患者的特征。与单纯心包炎患者相比，心肌心包炎患者更常见为男性，更常出现包括ST段抬高在内的异常心电图发现，并且在病程中心房颤动的患病率更高。心肌心包炎组中一过性左心室收缩功能障碍（射血分数<55%）也更常见。从管理角度来看，心肌心包炎患者在首次发作时更常住院。关于长期结局，与单纯心包炎患者相比，他们显示出较低的缓解率和较高的年住院率，而复发率和疾病持续时间相似。
讨论
据我们所知，这项大型多中心研究是首次专门评估急性心包炎的心电图标志（弥漫性ST段抬高）是否与心肌受累相关。在我们的队列中，约20%的患者发现了心肌受累。尽管心包被认为电学上静止，但炎症向心外膜心肌的扩散可诱导电学异常，特别是ST段抬高，这是由于发炎和未发炎心肌区域之间产生了电压梯度。我们的研究证实，急性心包炎，特别是复发性心包炎中的ST段抬高，与肌钙蛋白升高和/或磁共振成像显示心肌受累的患病率显著升高相关，表明这种特征性的心包炎心电图发现与轻微的心肌受累（通常无临床表现）之间存在关联。
然而，由于相当一部分单纯心包炎患者也表现出ST段抬高，因此仅凭这一特征并不能可靠地区分经典急性心包炎中的单纯心包受累和心肌受累。因此，亚临床心肌受累应根据可用的诊断工具进行解释，在临床实践和研究中具有不同的意义。高灵敏度肌钙蛋白检测可能提高检出率，而心脏磁共振成像可能在定义炎症性心肌心包综合征中的心肌受累方面发挥关键作用。一致地，最近使用整体纵向应变的数据显示，在急性心包炎期间，尽管左心室射血分数保留且肌钙蛋白正常，但存在可逆的亚临床心肌功能障碍。尽管如此，我们的发现仍然具有临床相关性，因为它们反映了当代的真实世界实践。
值得注意的是，在我们的研究中，ST段抬高与较高的C反应蛋白水平相关，而在心肌心包炎患者和单纯心包炎患者之间未观察到炎症标志物的显著差异。这些发现表明，心肌受累的存在不一定与更大的全身炎症负担相关，这与先前报告急性心包炎中肌钙蛋白升高与C反应蛋白水平无相关性的观察结果一致。有趣的是，与没有ST段抬高的患者相比，尽管有ST段抬高的患者C反应蛋白水平更高，但他们出现心包积液的频率较低。这种全身炎症与局部积液之间的明显分离可能反映了不同的炎症模式，优先影响心外膜或心外膜下心肌，导致心电图改变和心肌损伤，而不一定导致显著的心包液积聚。在这种情况下，心包积液可能与心包通透性和液体动力学的关系比与整体全身炎症负担的关系更密切。
正如预期，收缩功能障碍在心肌心包炎中显著更常见，尽管所有患者在急性期后心室功能完全恢复。这证实了即使在存在一过性射血分数降低的情况下，炎症性心肌心包综合征通常也遵循良性病程，这与孤立性心肌炎（其中持续性功能障碍或心律失常并发症常见）形成对比。从流行病学角度来看，男性在心肌受累和/或ST段抬高患者中更常见，证实了已知的性别相关易感性。
关于长期结局，心肌心包炎组的缓解率低于单纯心包炎患者，尽管疾病持续时间和复发率相似。各组的治疗策略相当，包括使用皮质类固醇和白细胞介素-1抑制剂。值得注意的是，心肌心包炎患者并未更频繁地接受二线药物或长期抗白细胞介素-1治疗。总体而言，这些发现表明，心肌心包炎通常遵循与单纯心包炎相似的临床病程，尽管缓解情况稍差，住院倾向更大。因此，需要仔细的长期随访，而在没有额外风险因素的情况下，可能不需要更积极的治疗或更密集的监测。
从临床角度来看，本研究为患者管理提供了相关见解。急性心包炎中的ST段抬高识别出一个心肌受累可能性更高的患者亚组。因此，它的存在可能促使更仔细的诊断评估，以及最终更密切的随访。这些发现支持改进的风险分层，但并不意味着在其他低风险患者中需要常规加强治疗。
本研究存在几个局限性，应予以承认。首先，尽管总样本量较大，但由于与单纯心包炎组相比，有ST段抬高和/或心肌心包炎的患者数量相对较少，一些统计分析可能检验效能不足。这可能限制了检测两个人群之间虽小但具有临床意义的差异的能力。其次，并非所有患者都有首次心包炎发作的数据，特别是那些病史较长的患者。这种不完整性可能引入了回忆或记录偏倚，特别是对于炎症标志物等变量。第三，研究的观察性质限制了诊断测试的标准化。特别是，只有少数患者根据当地实践进行了磁共振成像，这可能导致对心肌受累患病率的低估。另一个局限性与研究背景有关。大多数患者是在专门治疗心包疾病的三级转诊中心入组的，这些中心通常管理从其他机构转诊的复发性、难治性或复杂性心包炎患者。这种转诊模式可能解释了我们的队列中复发性形式的高患病率，并可能部分解释观察到的心肌受累患者缓解率较低的原因，与先前主要包括首次发作心包炎的已发表队列相比。特别是，这种差异可能解释了与早期研究报告的心包炎伴心肌受累长期病程更良性（如Imazio等人在2013年描述的队列）之间的明显不一致。因此，我们的发现应在代表真实世界三级医疗选择人群的背景下进行解释，而非未经选择的急性心包炎。同时，这一背景为先前的研究提供了补充信息，通过提供对复发性或更复杂心包疾病患者临床病程的见解，这些患者在早期的队列中代表性不足。
结论
本研究强调，急性心包炎中的ST段抬高存在于三分之一的患者中，并与通过肌钙蛋白升高和/或磁共振成像检测到的心肌受累相关。约五分之一的患者观察到心肌受累，这些患者显示出较低的缓解率，尽管炎症负担、复发率和疾病持续时间相似。同样，治疗策略，包括使用皮质类固醇和白细胞介素-1抑制剂，也没有显著差异。
【全文结束】