长久以来被认为不可逆的永久性血管损伤可能并非完全如此。在唐氏综合征患者中——这是研究阿尔茨海默病最可靠的人群之一，因为从40岁开始，这种痴呆的特征性蛋白病变几乎普遍存在——某些在磁共振成像上可见的病变并不遵循线性进程。
来自圣保罗研究所（IR Sant Pau）的一项纵向研究发表在《阿尔茨海默病与痴呆》杂志上，表明在唐氏综合征人群中，这些改变可以波动甚至随时间减少。当阿尔茨海默病的临床症状开始显现时，这一现象尤为明显。
该研究分析了白质高信号（WMH）的演变，这些病变通常与脑部血管改变相关，在磁共振成像上表现为更亮的区域。这些改变被视为小血管疾病的一个标志，并在不同情境下与认知障碍相关。
圣保罗研究所此前的研究表明，在唐氏综合征患者中，这些病变的负担随年龄增长而增加，并与典型的阿尔茨海默病生物标志物（如β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白）相关。然而，这些研究是横断面的，提供了疾病在不同时间点的快照，无法观察同一群体内的演变过程。
“横断面分析给我们提供了每个过程的快照，但没有显示这些改变在个体内如何随时间变化。通过这项研究，我们能够看到‘电影’，并确认轨迹并非总是线性的。”圣保罗研究所脑成像与衰老研究小组的研究员、文章第一作者亚历杭德拉·莫西略-涅托解释道。
追踪同一批个体以了解真实演变
该研究纳入了80名唐氏综合征成人，以及53名神经典型成人作为对照组，所有参与者至少进行了两次磁共振扫描，间隔至少六个月。
基线时，65名唐氏综合征参与者处于阿尔茨海默病的无症状阶段，13名处于有症状阶段（前驱期或痴呆期）。在随访期间，10名最初无症状的个体进展到有症状阶段，使研究人员能够分析整个临床连续谱中不同节点的结构变化。
与以往横断面研究不同，这项工作能够在同一批个体中计算WMH体积的年变化量。分析从整体和特定脑区（额叶、顶叶、颞叶、枕叶、基底节和脑室周围区域）两个层面进行，采用了一种纵向分割方法，旨在检测真实变化并最小化不同扫描间的潜在技术变异。
结果表明，在大约40岁之前，变化微小且相对稳定。从该年龄之后——此时几乎所有唐氏综合征个体脑中已存在淀粉样蛋白病理——这些病变的演变开始出现更大的变异性。
在大约两到三年的间隔内，主导轨迹并非进行性增加，而是异质性演变，其中相当一部分已存在WMH的个体出现了可测量的减少。
“当我们看到相当比例的参与者出现减少时，我们意识到不能再将这些病变解读为固定且不可逆的。在特定时间点，它们的行为比我们之前认为的更加动态。”亚历杭德拉·莫西略-涅托指出。
症状出现后减少更为明显
分析强烈表明，WMH体积的年减少量在有阿尔茨海默病临床症状的个体中显著大于无症状阶段个体和对照组。换句话说，这种减少并非出现在早期阶段，而是当疾病已经临床显现时。
无症状参与者变化微小，随访期间轨迹相对稳定，而有症状组则表现出更明显的减少。
“在唐氏综合征患者中，据估计，到大约40岁时，几乎所有个体都已存在阿尔茨海默病病理，尽管症状出现较晚。这种更大的变异性和减少恰好与这一阶段相符，时间上非常有意义。”亚历杭德拉·莫西略-涅托解释道。
差异在顶叶、枕叶区域以及脑室周围区域尤为明显，这些区域正是圣保罗研究所此前研究已确认在该人群中特别受影响的位置。
最大不稳定性集中在这些区域，这一事实强化了以下观点：WMH可能反映了与淀粉样蛋白负担、血管改变和临床进展之间相互作用相关的过程，而不是单纯的线性损伤累积。
可能的机制：神经退行性变、炎症和淀粉样蛋白血管病
为了理解这一现象，研究团队探索了不同的可能生物学机制，这些机制可以解释为什么在相当比例的参与者中，高信号区域随时间减少。在某些情况下，减少可能与神经退行性变导致的白质萎缩有关。然而，这一解释并不足以涵盖所有观察到的病例，提示还有其他过程参与。
在这方面，越来越多的证据表明脑部炎症起着重要作用。在唐氏综合征中，这种炎症可能有几个来源：21号染色体三体固有的免疫系统改变、异常蛋白质（如与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白）的积累，以及脑血管的改变。
分析表明，存在脑微出血——一种脑淀粉样蛋白血管病的标志——与高信号区域更大的纵向减少相关。这一发现指向淀粉样蛋白沉积相关的血管变化在病变动态中的可能作用。
“在唐氏综合征中，淀粉样蛋白不仅积累在脑组织中，也积累在血管中。这可能会改变保护大脑的屏障，允许液体渗漏，从而产生MRI上可见的信号。如果这种炎症过程改善，该信号可能在后续扫描中减少。”亚历杭德拉·莫西略-涅托解释道。
无论原因如何，脑部炎症可能促使这些病变的出现，但也可能随时间减少，这解释了为什么在某些情况下高信号区域随后会下降。
总体而言，数据表明，这些高信号区域并不总是遵循线性进程，而是反映了神经退行性变、炎症和血管改变相互作用的动态过程。
与阿尔茨海默病生物标志物的关系
该研究还分析了WMH体积年变化与脑脊液和血浆中不同阿尔茨海默病生物标志物（包括β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白）之间的关系。
圣保罗研究所之前的横断面研究表明，更高的病变负担与这些生物标志物的改变相关。然而，在纵向分析中，未发现WMH体积年变化与这些生物标志物变化之间存在稳健的显著关联。
这一结果明确区分了纵向发现与横断面发现。研究人员指出，这种关联的缺失可能被唐氏综合征成年期固有的复杂性和临床异质性所掩盖，因为生物标志物轨迹并非线性，且取决于疾病阶段。
“在横断面分析中，我们发现病变负担与阿尔茨海默病生物标志物之间存在关联。但当我们评估这些病变在个体中年复一年的变化时，这种关系并不以相同的稳定性出现。这可能反映了这些标志物在整个成年期具有相当不寻常且非线性的阶段。”亚历杭德拉·莫西略-涅托解释道。
阿尔茨海默病复杂性的体现
总体而言，这些发现强调，阿尔茨海默病——即使在像唐氏综合征这样定义明确的遗传模型中——也不遵循简单或线性的轨迹。WMH的演变并非反映单纯的累积模式，而是表现出稳定、增加甚至减少的阶段，具体取决于临床时机和生物学背景。
这种动态行为强化了一个观点：大脑中多种过程并存并可能随时间相互作用：淀粉样蛋白积累、血管改变、炎症现象和神经退行性变不一定以相同的速率或强度发展。
“这些结果迫使我们重新思考如何解读阿尔茨海默病背景下的白质高信号。我们不能自动假设每一次增加或减少都对应同一个机制，因为大脑同时经历着不同的过程。因此，纵向研究疾病至关重要：只有通过追踪同一批个体随时间的变化，才能真正理解正在发生的事情。”圣保罗研究所脑成像与衰老研究小组负责人、该研究资深作者亚历山大·贝贾宁博士表示。
对研究和治疗的意义
这些发现在当前开发针对淀粉样蛋白疗法的背景下尤其相关。其中一些干预措施可能与脑淀粉样蛋白血管病相关的放射学改变有关，因此了解这些病变在未治疗情况下的自然演变至关重要。
“在抗淀粉样蛋白疗法正在开发和评估之际，了解唐氏综合征中这些病变的自然史至关重要。”亚历山大·贝贾宁博士说。
“知道这些病变表现出自然波动，要求我们在临床试验中高度精确。如果我们能将治疗的真实效果与疾病的生物学进展区分开来，就能正确评估药物，并确定理想的干预窗口——即何时是安全有效地启动这些疗法的最佳时机。”
从这个意义上说，该研究为未来临床试验中更准确地解释放射学变化提供了必要的基础，并为探索这种变异背后的生物学机制开辟了新的研究路线。
出版物详情
Alejandra O. Morcillo‐Nieto 等人，唐氏综合征成人中与阿尔茨海默病相关的白质高信号时间动态，《阿尔茨海默病与痴呆》（2026）。DOI: 10.1002/alz.71157
期刊信息
《阿尔茨海默病与痴呆》
关键医学概念
阿尔茨海默病、唐氏综合征、脑白质MRI高信号、脑淀粉样蛋白血管病、β-淀粉样蛋白
临床分类
神经病学
由圣保罗研究所提供
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