摘要
背景： 常见变异型免疫缺陷病(CVID)传统上以反复感染和免疫失调为特征，但越来越多的证据表明，这类人群中存在内皮功能障碍和过早动脉粥样硬化的风险增加。
目的： 通过整合临床风险因素、内皮功能障碍的生物标志物和亚临床动脉粥样硬化的影像学替代指标，评估CVID患者的心血管风险。
方法： 共招募了101名CVID患者和56名匹配的家庭对照。收集的数据包括心血管风险因素、血液生物标志物(D-二聚体、血管性血友病因子[vWF]、纤维蛋白原、ESR、CRP)和免疫学特征。回顾了现有的影像学检查，包括用于评估冠状动脉钙化(CAC)的胸部CT和用于获取受控衰减参数(CAP)评分的FibroScan；在部分参与者中测量了主动脉脉搏波传导速度(aPWV)。亚组分析比较了CVID的单纯感染表型和炎症/复杂表型。
结果： CVID患者显示出高比例的高脂血症(38.6%)、高血压(23.8%)和糖尿病/前驱糖尿病(14.9%)。37%的患者存在冠状动脉钙化，其中82.4%没有已知的既往心血管疾病。分别在30%和6.5%的患者中观察到肝脂肪变性和aPWV升高。有冠状动脉钙化的患者年龄更大，高血压、糖尿病、高脂血症、慢性肾病的发生率更高，中位vWF水平(227.5 vs 167 IU/dL, p=0.001)、D-二聚体水平(370.5 vs 271 ng/mL, p=0.011)和aPWV(8.2 vs 6.0 m/s, p=0.006)也更高。与单纯感染型CVID患者相比，炎症表型患者的vWF(224 vs 163 IU/dL, p<0.001)和D-二聚体(314 vs 205 ng/mL, p=0.043)水平更高。
结论： CVID与大量的心血管风险因素和亚临床动脉粥样硬化负担相关，尤其是在炎症表型中。
引言
诸如HIV、风湿病和自身免疫性疾病等慢性炎症性疾病与内皮功能障碍、加速的动脉粥样硬化以及过早的心血管或脑血管疾病相关。常见变异型免疫缺陷病(CVID)是一种原发性免疫缺陷病，其特征是血清IgG降低、IgA和/或IgM低水平，最常与反复感染相关。此外，CVID患者可能出现一系列炎症并发症，包括肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病(GLILD)、肠病、淋巴结病、自身免疫性血细胞减少症、关节炎、肉芽肿性炎症和CVID相关肝病。现在，人们越来越认识到CVID的非感染性并发症，包括心血管受累，特别是因为通过优化免疫球蛋白替代和抗生素治疗，感染并发症已得到更好的控制。
新兴数据表明，CVID患者可能易患内皮功能障碍，并增加心血管和脑血管事件的发生率。在一项包含83名CVID患者的队列研究中，与匹配对照组相比，冠心病和外周血管疾病的风险显著升高(比值比分别为2.4和12.5)，总体心血管疾病发生率为21.7%，而对照组为9.6%。其他研究报告了原发性免疫缺陷患者的心血管疾病，心力衰竭发生率为10%，而普通人群为4%；高血压发生率为25.5%和18%；心脏疾病在不同队列中发生率为9%。然而，许多这些发现来自小型队列或注册分析，这些分析容易受到报告偏倚的影响。
CVID通常以持续性全身性炎症为特征，表现为C反应蛋白(CRP)、可溶性CD25、TNF和可溶性CD14水平升高。多项研究还报告了CVID中的脂质异常，包括升高的氧化低密度脂蛋白(LDL)、降低的高密度脂蛋白(HDL)和降低的载脂蛋白A1。
在CVID患者中观察到动脉僵硬度增加，这是心血管风险的替代标志物，尤其是在患有代谢综合征的患者中。某些亚组可能承担更高的风险，例如，与单纯感染表型患者相比，有非感染性并发症患者的HDL显著降低。其他免疫异常，如淋巴细胞增生、脾肿大和CD8+ T或B细胞计数降低，在有心脏疾病的CVID患者中更为普遍，这表明易发炎症的表型可能特别容易患心血管疾病。
传统的心血管风险因素，包括吸烟史、高血压和糖耐量受损，似乎很常见，但在许多中心并未常规记录。尽管证据不断增加，但心肌梗死和卒中等主要心血管事件在CVID中仍鲜有报告，确切风险仍不确定。如果CVID导致过早的动脉粥样硬化，那么理解和减轻疾病特异性心血管风险将至关重要。这可能需要在管理策略中整合针对可改变风险因素的方法，如血脂异常、高血压、糖耐量异常、饮食和运动。这些策略在HIV护理中已很成熟，但尚未在免疫学实践中常规应用。
方法
本研究是一项单中心、观察性队列研究，采用前瞻性招募和回顾性审查影像及实验室数据。
患者队列
所有诊断为CVID的患者均通过电子病历(EPR)进行识别。患者在门诊环境中招募。CVID由免疫学顾问医生根据国际公认的指南进行诊断，通常表现为反复感染、低丙种球蛋白血症和对免疫接种反应不佳。年龄≥18岁且符合这些标准的患者有资格纳入。排除标准包括继发性低丙种球蛋白血症和无法提供知情同意。实验室数据或CT成像不完整的患者被排除在相关分析之外。
要求患者填写问卷，收集人口统计学信息(年龄、性别、种族)和心血管风险因素，包括高血压、高脂血症、糖尿病、慢性肾病(估算肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m²)、吸烟史和冠心病家族史。报告的高血压、高脂血症和糖尿病病例包括自我报告的诊断以及在检测中基于血压升高、糖化血红蛋白(HbA1c)或胆固醇水平发现的新病例。高血压定义为收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，符合欧洲心脏病学会(ESC)和世界卫生组织(WHO)的指南。高脂血症定义为总胆固醇水平>5.0 mmol/L，糖尿病或前驱糖尿病定义为HbA1c水平>42 mmol/mol，基于当地实验室参考范围。心血管疾病，包括冠心病(CAD)、脑血管意外(CVA)和外周血管疾病(PVD)为自我报告。所有信息随后通过EPR进行交叉验证。
相同的问卷也分发给患者的家庭成员，他们作为对照组。选择该组是为了在年龄和生活方式因素方面最好地匹配患者队列。对照组的纳入标准为年龄≥18岁、能够提供知情同意，且无已知的原发性或继发性免疫缺陷诊断。
血液采集
血液样本在门诊或患者接受常规静脉注射免疫球蛋白替代治疗前立即采集。分析血液样本以评估肾功能、血脂谱和HbA1c水平，以及炎症标志物(CRP和红细胞沉降率[ESR])。还测量了凝血标志物，包括纤维蛋白原、D-二聚体、血管性血友病因子(vWF)、血浆粘度和狼疮抗凝物。免疫学检测包括测量转换记忆B细胞、CD21low B细胞(超过10%)、CD19细胞计数以及血清IgA和IgM水平。所有实验室分析均在当地三级医院的病理科进行，使用标准化方案和经认证的诊断平台。
心血管疾病替代标志物的评估
肝脂肪变性通过肝脏弹性成像(FibroScan)获得的受控衰减参数(CAP)进行评估，这是在常规护理中进行的。CAP阈值基于Karlas等人的荟萃分析，定义如下：正常(<248 dB/m)、轻度(248–267 dB/m)、中度(268–279 dB/m)和重度(≥280 dB/m)。
动脉僵硬度通过使用Vicorder设备测量颈动脉和股动脉之间的主动脉脉搏波传导速度(aPWV)进行评估。aPWV是评估动脉僵硬度的既定标志物。其参考范围随年龄变化。aPWV <6 m/s被认为对于30岁以下个体是正常的。欧洲指南定义了一个通用阈值，即aPWV ≥10 m/s，表明动脉僵硬度增加和心血管风险升高，与年龄无关。患者还被分为三个aPWV类别：<6 m/s、6–10 m/s和≥10 m/s。
冠状动脉钙化由放射科医生根据英国心血管影像学会/英国心脏CT学会(BSCI/BSCCT)和英国胸部影像学会(BSTI)的指南，对作为常规临床护理的一部分进行的非门控胸部CT扫描进行评估，并分类为无、轻度、中度或重度。报告放射科医生对所有临床和实验室数据不知情，包括患者分组(单纯感染与炎症表型)。
FibroScan(CAP)和胸部CT成像均作为标准临床评估的一部分进行，并在分析前中位两年内获得。
根据CT影像上是否存在心血管疾病的证据(定义为轻度或以上冠状动脉钙化)对患者队列进行分层。此外，根据临床表型将队列分为两组：单纯感染型和炎症型。如果患者有记录的非感染性并发症，包括GLILD、肠病、自身免疫性血细胞减少症、关节炎、肉芽肿性疾病、CVID相关肝病或其他免疫介导的表现，则被归类为具有炎症表型。
统计方法
连续变量根据数据分布使用Student t检验或Mann-Whitney U检验在组间进行比较。使用Shapiro-Wilk检验分析数据的正态性。分类变量使用卡方检验进行分析。相关性分析使用非参数Spearman等级相关进行。统计分析使用GraphPad Prism(版本10.4.2)和IBM SPSS Statistics(版本30)进行。
伦理
所有患者均根据英国国家卫生服务研究伦理委员会批准的方案提供了书面知情同意书(患者方案04/Q0501/119，对照方案08/H0720/46)。
结果
患者人口统计学
本研究共纳入101名CVID患者(平均年龄：52.1岁；范围18–83岁；45.5%为男性[n=46]，54.5%为女性[n=55])。所有患者均完成了研究问卷。大多数患者(88.1%，n=89)为白人。97%的患者(n=98)正在接受免疫球蛋白替代治疗。其中，60.4%(n=61)接受静脉注射免疫球蛋白替代治疗，36.6%(n=37)接受皮下注射免疫球蛋白替代治疗。
对照组由56名个体组成，为患者的家庭成员(平均年龄：51.6岁；48.2%为男性[n=27]，51.8%为女性[n=29])。在对照组中，91.1%(n=51)为白人。参与者的人口统计学特征总结于表1。
CVID患者中心血管风险因素很常见
经典的心血管风险因素在CVID患者中很常见：有高脂血症病史者占38.6%(n=39)，高血压占23.8%(n=24)，14.9%(n=15)患有糖尿病或HbA1c升高提示前驱糖尿病。慢性肾病(CKD)在6.9%(n=7)的患者中发现。与对照组相比，CVID患者中自我报告的高脂血症和CKD更为常见(表1)。
关于心血管疾病，5%(n=5)有冠心病(CAD)，2.0%(n=2)有脑血管意外(CVA)病史，1.0%(n=1)被诊断为外周血管疾病(PVD)。与对照组相比，未观察到心血管疾病方面的统计学显著差异(表1)，包括当CVID队列限制为有匹配家庭对照的患者时。
CVID患者中凝血和内皮功能障碍的血液标志物经常升高
86名患者(85.1%)可获得免疫学和凝血参数，总结于表2。
患者队列的中位谷值IgG水平为10.1 g/L，中位IgA水平为0.1 g/L，中位IgM水平为0.1 g/L。83名患者(96.5%)正在接受免疫球蛋白替代治疗。转换记忆B细胞的中位百分比占总B细胞的2.66%(参考范围：6.5-29.1%)。
72名患者可获得CD21low B细胞数据。在61.1%(n=44)的队列中观察到CD21low B细胞升高(>10%的B细胞)。
凝血参数异常很常见：23.3%(n=20)观察到纤维蛋白原升高，31.4%(n=27)的D-二聚体升高，57%(n=49)的血管性血友病因子(vWF)升高，20.9%(n=18)的血浆粘度升高(图1)。此外，7%(n=6)的狼疮抗凝物检测呈阳性，所有人在检测时均正在接受免疫球蛋白替代治疗。中位vWF水平升高至198.5 IU/dL(参考范围：45–175 IU/dL)。
炎症标志物普遍升高：22.1%(n=19)的CRP升高，59.3%(n=51)的ESR升高。
平均总胆固醇水平为4.49 mmol/L，平均LDL为2.44 mmol/L，HDL为1.39 mmol/L，甘油三酯为1.49 mmol/L。平均HbA1c为36.1 mmol/mol。平均收缩压和舒张压分别为124 mmHg和75.7 mmHg。14名患者正在接受高脂血症治疗，22名患者正在接受降压治疗。
大量患者存在心血管疾病或血脂异常的影像学替代标志物
92名患者可获得胸部CT成像。37%(n=34)的患者发现有冠状动脉钙化，其中20.7%(n=19)为轻度，7.6%(n=7)为中度，6.5%(n=6)为重度。2名患者(2.2%)体内有冠状动脉支架。其余63%(n=58)未发现冠状动脉钙化证据。在有钙化的34名患者中，82.4%(n=28)没有心血管疾病史，表明存在亚临床动脉粥样硬化。在这28名患者中，35.7%(n=10)有中度至重度钙化。
60名患者可获得FibroScan CAP结果。30%(n=18)存在肝脂肪变性，其中8.3%(n=5)为轻度，6.7%(n=4)为中度，15%(n## 结果（续）
n=9) 为重度。
脉搏波传导速度测量结果可用于31名患者。38.7% (n=12) 的患者 aPWV <6 m/s，54.8% (n=17) 的患者 aPWV 处于中间水平 6–10 m/s，6.5% (n=2) 的患者 aPWV >10 m/s。
有冠状动脉钙化的CVID患者凝血标志物水平更高
共有79名有胸部CT影像和完整血液数据的患者被纳入本次比较。
与无钙化的患者相比，CT扫描显示有冠状动脉钙化的患者年龄显著更大（平均65岁 vs 45.9岁），并且在自我报告的冠心病（16.7% vs 0%，p=0.003）、高血压（50% vs 16.7%，p=0.001）、高脂血症（66.7% vs 34.7%，p=0.006）、糖尿病或前驱糖尿病（33.3% vs 6.1%，p=0.002）以及慢性肾病（16.7% vs 0%，p=0.003）方面的发生率更高（表3）。
在有钙化的患者中，平均胆固醇水平和血压有升高的趋势，尽管这些差异未达到统计学显著性。HbA1c 在有冠状动脉钙化的患者中显著升高（34.5 mmol/mol vs 40.3 mmol/mol，p=0.020）。
在高凝状态的标志物中，有钙化患者的血管性血友病因子水平显著更高（227.5 IU/dL vs 167 IU/dL，p=0.001），D-二聚体水平也显著更高（370.5 ng/mL vs 271 ng/mL，p=0.011）（图2）。在血小板计数、狼疮抗凝物、纤维蛋白原或血浆粘度方面未观察到显著差异。包括CRP和ESR在内的炎症标志物在组间也未显示出统计学显著差异。
关于心血管疾病的其他替代测量指标，有冠状动脉钙化患者的动脉脉搏波传导速度（PWV）显著更高（8.2 m/s vs 6 m/s，p=0.006）。然而，两组之间的肝脏CAP值没有显著差异。
炎症表型内冠状动脉钙化的亚组分析
进行亚组分析以评估非感染性CVID表型（GLILD、肠病和肝病）与冠状动脉钙化存在之间的关联。在具有炎症表型的患者中，有62人可获得CT影像。在该组中，16名患者（25.8%）患有GLILD，32名（51.6%）患有肠病，33名（53.2%）患有肝病。在患有GLILD的患者中有6人（37.5%）存在CAC证据，肠病患者中有10人（31.3%），肝病患者中有13人（39.4%）。在这些亚组之间未观察到CAC患病率的统计学显著差异（GLILD vs 无GLILD，p=0.929；肠病 vs 无肠病，p=0.325；肝病 vs 无肝病，p=0.690）。
具有炎症表型的CVID患者凝血标志物升高
有34名患者（33.7%）为单纯感染表型，67名患者（66.3%）为炎症表型。单纯感染组的平均年龄为51.4岁，炎症组为52.5岁。单纯感染组中男性占38.2%（n=13），炎症组中男性占49.3%（n=33）（表4）。
炎症表型组的慢性肾病患病率更高（10.5% [n=7] vs 0% [n=0]，p=0.05）。已知的冠心病在炎症组中也更常见（7.5% [n=5] vs 0% [n=0]，p = 0.102），尽管未达到统计学显著性。炎症表型与显著更低的中位转换记忆B细胞（1.93% vs 5.57%，p<0.001）和更高的中位CD21low B细胞比例（22.7% vs 6.81%，p<0.001）相关。炎症组的平均血小板计数较低（159.2 vs 240.1 ×10^9/L，p<0.001）。此外，该组的中位D-二聚体水平显著升高（314 ng/L vs 205 ng/L，p=0.043），中位血管性血友病因子水平也显著升高（224 IU/dL vs 163 IU/dL，p<0.001）（图3）。
在单纯感染和炎症型CVID表型组内，分别评估了年龄与生物标志物水平（D-二聚体、vWF）之间的关联。Spearman等级相关分析显示，在每个亚组中，年龄与这两种生物标志物均呈正相关。对于D-二聚体，在单纯感染组中观察到中度相关性（r=0.380，p=0.051），接近统计学显著性，而在炎症组中观察到显著相关性（r=0.301，p=0.021）。对于vWF，在单纯感染组（r=0.544，p=0.003）和炎症组（r=0.367，p=0.004）中都发现了更强的正相关。值得注意的是，在所有年龄范围内，炎症表型组的log10 D-二聚体和vWF水平始终更高（图4A, B）。
讨论
我们研究的关键发现是，与对照组相比，CVID患者具有更高的心血管风险因素负担和亚临床动脉粥样硬化。内皮功能障碍的升高的生物标志物，特别是D-二聚体和vWF，与冠状动脉钙化相关，并且在具有炎症表型的患者中更为明显。即使在考虑了年龄因素后，生物标志物异常仍然存在，这表明额外的疾病相关机制，如免疫失调和全身性炎症，导致了血管损伤和血栓风险。在CVID中仅优先考虑感染预防可能会忽视更广泛的健康需求，因此整合心血管筛查和预防的全面方法对于优化长期结局至关重要。
据我们所知，这是第一项提供全面心血管风险评估的研究，该评估整合了CVID患者的内皮功能障碍生物标志物和动脉粥样硬化的影像学替代指标。胸部CT成像显示，37%的患者存在冠状动脉钙化，严重程度从轻度到重度不等。值得注意的是，尽管近三分之一的患者存在中度至重度冠状动脉钙化，但其中大多数（82.4%）是无症状的。肝脂肪变性是另一种心脏代谢风险标志物，约30%的患者存在该情况。在6.5%的患者中观察到增加的脉搏波传导速度（aPWV >10 m/s），这是动脉僵硬度的测量指标和心血管事件的独立预测因子，而54.8%的患者具有中等水平的aPWV（6–10 m/s），表明存在早期血管变化。正如预期，与无钙化的CVID患者相比，有冠状动脉钙化的CVID患者表现出传统心血管风险因素和合并症（包括高血压、高脂血症、糖尿病、慢性肾病，以及在某些情况下已确诊的冠心病）的发生率显著更高。
我们的研究中发现的心血管风险因素与其他自身免疫性风湿病队列报告的相当。与Bolla等人的研究相比，我们的队列高血压患病率较低（23.8% vs 35.6%），但高脂血症患病率较高（38.6% vs 19.8%），尽管我们的队列年龄更大（中位年龄55岁 vs 43岁）。类似地，与Gumber等人描述的自身免疫性风湿病队列相比，尽管我们的队列更年轻（中位年龄55岁 vs 63岁），但高血压患病率相似（23.8% vs 25.6%），而2型糖尿病患病率更高（14.9% vs 7.7%）。与自身免疫性风湿病和HIV中的发现一致，我们队列中有相当比例的患者观察到冠状动脉钙化。值得注意的是，大多数（82.4%）没有心血管疾病史。Hansen等人报告，与对照组相比，类风湿关节炎患者表现出更高的无症状冠心病患病率，平均冠状动脉钙化评分更高、多支血管受累更频繁以及高危斑块比例更高。同样，Karady等人发现，在无症状的HIV感染者中，CT检测到的冠状动脉斑块患病率高于HIV阴性对照组。与普通人群相比，我们队列中的冠状动脉钙化患病率（37%）高于Bergström等人研究中报告的在50–54岁个体中的29.9%的比例。
我们的发现与将CVID与过早动脉粥样硬化联系起来的现有文献一致。Mattila等人报告，与匹配对照组相比，CVID患者罹患冠心病和外周血管疾病的几率高出两倍以上。在那项研究中，CVID患者中的高血压更为普遍。类似地，我们队列中有冠状动脉钙化的CVID患者也表现出高血压和高脂血症的发生率增加。然而，尽管心血管风险因素频繁存在，但我们的研究中报告的心血管疾病很少，这与Mattila等人的发现相反。这种差异可能反映了更早的临床干预、由于样本量而检测心血管疾病的统计效能有限，或免疫球蛋白治疗的潜在保护作用。较高的IgG水平与较低的心血管疾病风险相关；值得注意的是，在我们的研究中，无冠状动脉钙化患者的IgG谷值水平有升高的趋势，尽管这种差异未达到统计学显著性。
我们研究中的关键发现之一是vWF和D-二聚体水平升高与冠状动脉钙化存在之间的关联。Mattila等人得出结论，CVID本身是动脉粥样硬化的一个独立风险因素，这表明潜在的免疫失调会加速血管损伤，其作用超出了传统风险因素的贡献。升高的D-二聚体是一种纤维蛋白降解产物，是高凝状态的标志物，并且与未来的冠脉事件和死亡率独立相关。类似地，升高的vWF也反映了内皮活化，并与动脉粥样硬化血栓形成相关，而较低的vWF水平与较低的心血管风险相关。在我们的CVID队列中，这些异常甚至在具有炎症表型的年轻患者中也存在，这可能表明基线血管风险升高。
在我们的研究中，观察到CVID患者的D-二聚体和vWF水平均随年龄增长而增加。这与文献一致，即心血管风险因素和D-二聚体随年龄增长而升高，这是由于纤维蛋白转换增加和亚临床血管损伤所致。这种升高被认为反映了纤维蛋白转换增加、内皮功能障碍以及代谢和炎症合并症（如血脂异常、贫血和肥胖）的累积。类似地，衰老与vWF水平升高相关。尽管存在这种关联，但我们的发现表明，仅年龄因素并不能完全解释观察到的vWF和D-二聚体升高。在所有年龄范围内，具有炎症表型的CVID患者这两种标志物的水平始终高于单纯感染表型的患者。相关性分析进一步支持了这一点：在单纯感染组中，年龄与vWF和D-二聚体的相关性更强，而在炎症组中，相关性较弱。这种差异表明，在炎症表型中，除衰老外，额外的疾病相关因素可能导致这些生物标志物水平升高，例如慢性免疫激活或潜在的全身性炎症。我们还注意到，D-二聚体和vWF的升高经常超过正常范围上限。在探索性亚组分析中，在患有特定非感染性CVID并发症（包括GLILD、肠病或肝病）的患者之间未观察到冠状动脉钙化患病率的统计学显著差异。这表明CVID中的心血管风险可能由与慢性全身性炎症和免疫失调相关的共享机制驱动，而非仅由个别炎症表现驱动。然而，亚组规模较小，且表型重叠常见，限制了检测适度差异的统计效能。
这一假说得到自身免疫性疾病既往发现的支持，在这些疾病中，慢性炎症显著导致内皮损伤和心血管风险。已知炎症会通过降低Apo-A1、LCAT和ABCA1的表达来损害HDL合成，而低HDL本身可能延续炎症。抗氧化标志物如硒和谷胱甘肽过氧化物酶在CVID中也降低。在我们的队列中，具有炎症表型的CVID患者表现出更高的CD21low B细胞百分比，这与先前将该表型与免疫失调联系起来的研究一致。有趣的是，尽管凝血标志物升高，但炎症表型患者在影像学上并未表现出更高比例的心血管疾病或冠状动脉钙化。一种可能的解释是该组年龄显著小于有放射学证实的冠状动脉钙化组，并且可能在以后的生活中发展出心血管风险因素和疾病。在CVID中广泛使用多价IgG替代疗法已显著减少了感染并发症并改善了长期预后。除了抗微生物保护外，免疫球蛋白疗法可能对心血管风险发挥保护作用，可能减轻内皮功能障碍。已知免疫球蛋白可以中和自身抗体、调节细胞因子产生和调节免疫细胞功能。已有报道在CVID患者中，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）输注后血流介导的舒张功能得到改善，并且人免疫球蛋白已被证明可在体外刺激内皮细胞产生一氧化氮。IVIG还与FcγRIIB表达上调有关，有助于抑制炎症。然而，我们观察到尽管接受了充分的IgG替代治疗，但我们炎症队列中的炎症标志物仍然升高，这表明在感染控制之外仍存在持续的免疫失调。
目前，对于CVID患者尚无既定的心血管筛查指南。鉴于我们的心血管发现与在HIV和自身免疫性疾病队列中观察到的结果相当，因此推论这些建议可能是合理的。目前的指南，包括欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏协会（AHA）、欧洲风湿病学联盟（EULAR）的指南，推荐积极修正常规风险因素，并考虑使用冠脉钙化评分或颈动脉超声等影像学手段来检测亚临床动脉粥样硬化。诸如弗雷明汉风险评分、动脉粥样硬化性心血管疾病风险计算器（ASCVD）、系统性冠状动脉风险评估2（SCORE2）等传统心血管风险计算器往往会低估慢性炎症患者的风险，因为它们未能考虑免疫失调或治疗相关效应。因此，QRISK3模型纳入了类风湿关节炎和系统性红斑狼疮，以更好地捕获炎症相关的心血管风险。AHA和欧洲艾滋病临床协会（EACS）指南将HIV视为高风险状况，需要更早和更密集的风险修正。类似地，EULAR建议对标准风险评分应用1.5–2.0的乘数因子或使用基于影像学的评估。鉴于我们的发现，现有的风险计算器很可能也会低估CVID患者的心血管风险，尤其是那些具有炎症表型的患者。此外，传统的风险计算器如SCORE2和ASCVD风险估算器是为40岁及以上的一般人群设计的，这限制了其在更年轻的CVID患者中的适用性。
传统心血管风险计算器强调了常规风险算法在免疫介导疾病中的局限性，并支持需要针对疾病特异性或炎症调整的心血管筛查策略。我们的研究显示，在有冠状动脉钙化和炎症表型的患者中，vWF和D-二聚体水平升高。先前的研究表明，D-二聚体可预测心血管疾病，而vWF是冠心病和主要不良心血管事件的独立预后生物标志物。在HIV感染者中，Duprez等人报告IL-6、hsCRP和D-二聚体与心血管风险独立相关，而Kanmogne等人则证明了尽管接受了抗逆转录病毒治疗，但内皮活化和vWF仍然持续存在，将HIV相关炎症与内皮功能障碍和血栓形成联系起来。尽管这两种生物标志物目前均未被纳入心血管筛查的临床指南，但它们在炎症人群中的强预后关联凸显了其识别心血管风险升高个体的潜在效用，这种方法可能对CVID也有用。
我们的研究存在一些局限性。心血管风险因素和疾病是由对照组自我报告的，可能存在回忆偏倚，而我们直接测量了患者中的部分参数。实验室和影像数据来自常规临床护理和研究评估，因此并非所有变量对每位参与者都可用。凝血和免疫学血液检测仅对CVID患者进行，没有匹配的对照组数据，限制了直接比较。此外，未对对照组进行胸部CT成像、aPWV和FibroScan（CAP）检查。免疫球蛋白和凝血标志物使用单次时间点测量，而非随时间变化的序列或中位值。一些凝血标志物，如D-二聚体，是急性期反应物，可能受到短暂炎症状态的影响。为减轻这一影响，对非参数数据分析应用了Mann-Whitney U检验。冠状动脉钙化评估是定性的，而非正式的Agatston评分。然而，非门控胸部CT上的半定量冠状动脉钙化评估已被证明是可靠的，并得到影像学会的认可。本队列可能存在选择偏倚，表现出炎症表型的患者比例高于单纯感染表型，这可能是由于转诊至管理英国复杂CVD病例的主要三级免疫学中心所致。研究人群偏向白人族群，可能影响普适性，并可能反映了更好的医疗可及性，从而导致报告的心血管疾病较少。尽管如此，使用家庭成员作为对照组通过更好地匹配环境和生活方式因素减轻了一些混杂因素，尽管同一家庭内仍可能存在个体生活方式差异。此外，由于缺乏健康对照组的实验室和血压数据，无法使用传统的心血管风险计算器作为比较指标。尽管在炎症表型亚组间未观察到冠状动脉钙化的统计学显著差异，但样本量小限制了统计效能，这需要在未来的研究中进一步评估。本研究的另一个优势在于将客观的影像学发现与全面的生物标志物组合和详细的临床病史相结合。
结论
本研究首次对CVID患者的内皮功能障碍和凝血生物标志物以及动脉粥样硬化的放射学指标进行了全面评估。我们的发现揭示，该人群存在显著的心血管风险因素和血管异常负担，即使在无明显心血管疾病的情况下也是如此。升高的vWF和D-二聚体水平在有冠状动脉钙化和有炎症性CVID表型的患者中尤为突出。这些关联在各个年龄组中持续存在，表明慢性免疫失调和全身性炎症可能对血管损伤有贡献，其作用超出了衰老的影响。由于免疫球蛋白替代治疗和临床护理的进步，CVID个体寿命延长，关注点必须转向识别和管理非感染性合并症，包括心血管风险。需要进行进一步的纵向研究，以确定生物标志物异常是否能预测该患者群体的临床心血管结局。
声明
数据可用性声明
本研究中呈现的原始贡献包含在文章/补充材料中。进一步询问可直接联系通讯作者。
伦理声明
涉及人类的研究方案已获得英国国家卫生服务研究伦理委员会的批准（患者方案04/Q0501/119，对照方案08/H0720/46）。研究按照当地法规和机构要求进行。参与者提供了书面知情同意书以参与本研究。
作者贡献
AY: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。FM: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。AS: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。KC: 调查，撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。MO'S: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。JJ: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。F-ZR: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。CL: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑KS: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。KC: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。OU: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。AA: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。SW: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。NH: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。AL: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。NV: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。ST: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。SK-A: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。JB: 调查，撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。SB: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。JH: 撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。DL: 正式分析，监督，撰写–初稿，撰写–审阅与编辑。
资金
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利益冲突
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缩写
aPWV, 主动脉脉搏波传导速度; CAC, 冠状动脉钙化; CAD, 冠心病; CAP, 受控衰减参数; CKD, 慢性肾病; CRP, C反应蛋白; CT, 计算机断层扫描; CVA, 脑血管意外; CVID, 常见变异型免疫缺陷病; ESR, 红细胞沉降率; EPR, 电子病历; GLILD, 肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病; HbA1c, 糖化血红蛋白; HDL, 高密度脂蛋白; IgA, 免疫球蛋白A; IgG, 免疫球蛋白G; IgM, 免疫球蛋白M; IVIG, 静脉注射免疫球蛋白; LDL, 低密度脂蛋白; PVD, 外周血管疾病; vWF, 血管性血友病因子
参考文献
（此处省略详细的参考文献列表）
关键词
动脉粥样硬化， 心血管风险， 常见变异型免疫缺陷病， 冠状动脉钙化， D-二聚体， 内皮功能障碍， 炎症表型， 血管性血友病因子
引用
Yu AJS, Moreira F, Symes A, Curlewis K, O'Sullivan M, Jayasundera J, El Rhermoul F-Z, Lever C, Stoenchev K, Chow KL, Uysal OF, Alharbi AM, Workman S, Halliday N, Laurence A, Verma N, Tadros S, Kiani-Alikhan S, Barnett J, Burns SO, Hurst JR and Lowe DM (2026) Risk factors and surrogate indicators for cardiovascular disease are prevalent in Common Variable Immunodeficiency and associate with inflammatory phenotype. Front. Immunol. 17:1756049. doi: 10.3389/fimmu.2026.1756049
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