基因组图谱揭示疾病起源
Gladstone研究所
当今生物医学研究人员正不懈寻找致病基因，旨在开发靶向疗法恢复健康。
当单一基因是疾病根源时，研究路径相对清晰。但对于涉及多个基因——有时高达数千个——的多数疾病，确定致病关联的难度急剧增加。
一项新型基因组映射技术或将改变现状。《自然》杂志发表的研究显示，Gladstone研究所与斯坦福大学团队采用全面探查细胞全基因的方法，成功将疾病及其他特征与其深层遗传机制关联。这些图谱能厘清复杂生物学问题，并精准定位可干预的致病基因。
"现在我们能审视基因组中每个基因对特定细胞类型的影响，"Gladstone研究所高级研究员、Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所康妮与鲍勃·卢里主任亚历克斯·马森医学博士指出，"我们将这些信息作为导航图，深入解析特定基因如何影响生物特征。"
探寻"病因"
数十年来，研究人员依赖"全基因组关联研究"——通过分析数千人基因组，统计关联DNA异常与疾病特征。这类研究虽产出海量数据，但对多基因根源的复杂特征往往缺乏实操价值。
"即便有这些数据，遗传层面的疾病生物学认知仍存在巨大鸿沟，"第一作者大田峰人医学博士表示。作为马森实验室博士后学者，他同时在斯坦福大学乔纳森·普里查德实验室工作，"我们知晓众多基因变异与疾病相关，却不知其因果。"
大田比喻道："这如同拥有起点与终点的地图，却缺失中间路径。"
"理解复杂特征必须聚焦基因网络，"共同领导者、斯坦福大学生物学与遗传学教授普里查德强调，"当数以千计功能各异的基因共同影响某特征时，我们该如何解析生物学机制？"
为解答此问，团队整合两大数据库：
- 人类白血病细胞系数据（常用于红细胞特征建模）。麻省理工学院研究者此前已逐个失活该细胞系所有基因，绘制基因缺失对遗传活性的影响图谱。
- 英国生物银行50余万人基因组序列。大田从中筛选出基因突变导致红细胞功能异常的样本。
通过数据融合，团队首次完整绘制影响红细胞特征的基因网络，揭示极其复杂的基因组景观。如今他们掌握了起点、终点与完整路径网络。
研究发现部分基因作用于多重机制，如SUPT5H基因（与β地中海贫血相关）。该血液疾病影响血红蛋白生成，可导致中重度贫血。研究人员证实SUPT5H同步调控三大关键血细胞程序：血红蛋白生成、细胞周期与自噬，并阐明其通过增强或抑制基因活性发挥作用。
"SUPT5H调控血红蛋白相关三大核心通路，"普里查德解释，"它激活血红蛋白合成，同时延缓细胞周期与自噬进程，三者产生协同效应。"
免疫学应用前景
解析细胞遗传机制的能力将深刻影响生物发现与药物开发。
尽管研究揭示了基因网络对血细胞功能的影响，其核心价值在于方法论突破。生命科学界现已可在各类人体细胞中复现该技术，精准识别致病分子特征。
马森实验室专注T细胞及免疫机制研究，新方法将为其提供关键支持。
"多数自身免疫疾病、免疫缺陷及过敏的遗传负担与T细胞高度相关，"马森指出，"我们将绘制更精细图谱，深入解析免疫介导疾病的遗传架构。"
研究概况
题为《因果建模：从调控因子到程序再到特征的基因效应》的研究发表于2025年12月10日《自然》杂志。作者包括：大田峰人、杰弗里·斯宾斯、托尼·曾、艾玛·丹、尼基尔·米林德、亚历山大·马森与乔纳森·普里查德。研究获美国国立卫生研究院、西蒙斯基金会、劳埃德·奥尔德STAR奖、帕克癌症免疫治疗研究所等机构资助。
Gladstone研究所简介
Gladstone研究所是独立非营利生命科学研究机构，创立于1979年，坐落于旧金山米慎湾创新核心区。该机构以突破性科研模式推动疾病攻克，专注资助前沿项目并汇聚顶尖科研人才。
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