当人们想象DNA时，通常会联想到一组塑造身体特征、影响行为并维持细胞与器官功能的基因。然而，基因仅占遗传密码的极小部分——大约2%的DNA包含约20,000个基因，其余98%长期被标记为非编码基因组或所谓的"垃圾DNA"。这部分广阔区域实则包含众多控制开关，决定基因开启时机及作用强度。
星形胶质细胞与大脑中的隐藏DNA开关
悉尼新南威尔士大学(UNSW Sydney)研究人员现已确定调节星形胶质细胞的DNA开关。星形胶质细胞是支持神经元的脑细胞，与阿尔茨海默病密切相关。发表于2025年12月18日《自然神经科学》(Nature Neuroscience)的研究显示，该校生物技术与分子生物科学学院团队在实验室培养的人类星形胶质细胞中测试了近1,000个潜在开关。这些称为增强子(enhancers)的DNA片段可位于目标基因远端，有时相隔数十万个DNA碱基，极大增加了研究难度。
千个增强子同步测试技术突破
为攻克这一难题，研究团队创新性结合CRISPRi与单细胞RNA测序技术。CRISPRi可在不切割DNA的前提下关闭特定片段，而单细胞RNA测序能精确测量单个细胞的基因活性。该组合使团队得以在单次大规模实验中同步评估近1,000个增强子的效果。
"我们用CRISPRi关闭星形胶质细胞中潜在增强子，观察基因表达是否改变，"首席作者Nicole Green博士解释，"若发生变化，即确认其为功能性增强子并确定受控基因。在测试的千余个候选中，约150个成功通过验证。尤为关键的是，其中大量增强子控制着已知阿尔茨海默病风险基因。"
将候选范围从1,000缩减至150个功能性开关，显著缩小了在非编码基因组中搜寻阿尔茨海默病遗传线索的范围。研究团队指出，需对其他脑细胞类型开展类似研究，方能全面揭示非编码DNA区域中的功能元件。
"基因间隔区"与疾病关联的科学解密
项目负责人Irina Voineagu教授强调，该成果为解释各类遗传研究提供了宝贵参照。团队建立的DNA区域目录，能有效阐释高血压、糖尿病及精神神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）相关研究中常见的"基因间隔区"变异现象。
"当研究人员探寻疾病遗传根源时，往往发现关键变异不在基因内部而在间隔区域，"Voineagu教授说明，"我们直接在人类星形胶质细胞中验证了这些'间隔区'片段，明确揭示哪些增强子真正调控关键脑基因。"
"当前尚未涉及疗法开发，但若不先理解基因调控网络，治疗无从谈起。这项研究为我们提供了星形胶质细胞基因控制回路的深度图谱。"
基因开关数据驱动AI医学革命
实验室中千余次增强子测试凝聚了大量科研心血——这是脑细胞领域首次开展如此规模的CRISPRi增强子筛选。随着基础工作完成，该数据集正被用于训练计算机模型预测增强子功能，有望节省数年实验时间。
"此数据集使计算生物学家能检验预测模型对增强子功能的判断准确性，"Voineagu教授指出，"谷歌DeepMind团队已采用该数据集评估其深度学习模型AlphaGenome。"
精准基因疗法的崭新路径
鉴于多数增强子仅在特定细胞类型中活跃，靶向调控可能实现星形胶质细胞基因表达的精准微调，同时避免影响神经元及其他脑细胞。
"虽然距临床应用尚远——实现治疗前仍需大量工作——但已有明确先例，"Voineagu教授表示，"首个获批用于镰状细胞贫血的基因编辑药物，即靶向细胞特异性增强子。"
Green博士补充道："增强子研究有望成为精准医学关键环节。我们正深入探索：如何利用特定增强子在单类脑细胞中精准调控基因开关，实现高度可控的基因表达调节。"
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