约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心的研究人员报告称，一种基于人工智能的液体活检技术，通过分析全基因组无细胞DNA的片段化模式和重复序列景观，能够检测早期肝纤维化和肝硬化，并可能揭示更广泛的慢性疾病负担信号。
该研究部分由美国国立卫生研究院资助，成果于3月4日发表在《科学转化医学》上，标志着这种最初用于癌症的片段组技术首次被系统应用于慢性非癌性疾病的检测。
基于cfDNA的液体活检已在癌症检测中取得成功，但在其他疾病中的潜力尚未充分探索。在这项新研究中，研究人员使用全基因组测序分析了1576名肝病及其他合并症患者的cfDNA片段组，检查了其整个基因组中的DNA。他们分析了片段大小以及片段在基因组中的分布，包括此前未表征的重复区域，以寻找疾病迹象。
在每次分析中，评估了约4000万个跨越数千个基因组区域的片段——数据量超过了几乎所有其他液体活检测试。机器学习算法被用于整理这些大规模数据，以识别疾病特异性的片段化特征。这种人工智能技术使团队能够聚焦于最具信息量的模式，并开发出一个分类系统，能够高灵敏度地检测早期肝病、晚期纤维化和肝硬化。
“这直接建立在我们早期癌症片段组研究的基础上，但现在利用人工智能和全基因组无细胞DNA片段化图谱来关注慢性疾病，”约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心癌症遗传学和表观遗传学项目联合主任、该研究的共同资深作者Victor Velculescu说。“对于许多此类疾病，早期检测可能带来重大改变，肝纤维化和肝硬化就是重要例子。肝纤维化在早期阶段是可逆的，但如果未被发现，可能进展为肝硬化，最终增加肝癌风险。”
与其他寻找癌症相关基因突变的液体活检技术不同，片段组分析的是DNA片段如何被切割、包装和分布在基因组中，这适用于癌症以外的疾病，包括最终可能导致癌症发展的潜在健康问题，该团队解释道。该研究由Victor Velculescu、肿瘤学教授Robert Scharpf和肿瘤学助理教授Jill Phallen共同领导。
“我们不寻找单个突变，这一事实使得这项研究如此强大，”第一作者、在Velculescu实验室工作的生物医学工程MD/PhD学生Akshaya Annapragada说。“我们正在分析整个片段组，其中包含关于一个人生理状态的大量信息。这些数据的规模，结合机器学习，使得能够为许多不同的健康状况开发特定的分类器。”
Velculescu表示，美国估计有1亿人患有肝病，使他们处于肝硬化和肝癌的高风险中。然而，他指出，现有的血液纤维化标志物敏感性有限，尤其在早期疾病中。目前的血液检测无法检测早期纤维化，仅能在大约一半的情况下检测到肝硬化，而现有的影像学工具需要专门的超声或磁共振设备，并非所有患者都能获得。
“许多有风险的人不知道自己患有肝病，”Velculescu说。“如果我们能在纤维化进展为肝硬化或癌症之前更早干预，影响可能是巨大的。”
他说，在某些情况下，早期检测这些前驱状况可能产生更大影响，提醒医生注意可治疗的状况，通过干预可以预防癌症的发展。
该研究的起源可追溯到Velculescu团队2023年发表在《癌症发现》上的肝癌片段组研究。在分析肝癌患者时，团队观察到患有纤维化或肝硬化的个体，其片段化图谱看起来基本正常，但显示出疾病相关变化的细微信号。这一观察促使他们专注于肝纤维化和肝硬化的片段组研究，以揭示当前研究中使用疾病特异性模式。
在一个由570名疑似严重疾病患者组成的队列中，团队开发了一个片段化合并症指数，该指数区分了高查尔森合并症指数评分与低评分的个体。查尔森合并症指数是医生和研究人员常用的一种工具，用于估计其他健康状况如何影响一个人的死亡风险。片段组指数独立预测了总生存期，并且在某些分析中比传统炎症标志物更特异。研究人员还发现，某些特定的片段化特征与较差的临床结局相关。
“片段组可以作为构建不同疾病分类器的基础，重要的是，这些分类器是疾病特异性的，不会交叉反应，”Annapragada说。“肝纤维化分类器与癌症分类器是不同的。这是一个基于相同底层平台构建的独特疾病特异性测试。”
除了肝病，该研究还检查了一个其他疾病高风险人群。研究人员还检测到与心血管、炎症和神经退行性疾病相关的片段组信号。研究人员指出，该研究没有足够数量的数据来为每种疾病开发特异性分类器，而是表明其更广泛的适用性，这将是未来研究的一个重点。
研究人员指出，研究中描述的肝纤维化检测是一个原型，尚未成为临床测试。他们表示，接下来的步骤包括进一步开发和验证肝病分类器，以及在更多慢性疾病中探索片段组特征。
这个故事最初由约翰霍普金斯医学发布。
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