关键要点
问题 女性性别与聚集的淀粉样蛋白β（Aβ）是否会协同影响血浆磷酸化tau 217（p-tau217）水平，且p-tau217水平能否预测性别特异性的区域tau聚集（通过正电子发射断层扫描神经成像测量）？
发现 与男性相比，女性在高聚集Aβ水平下表现出显著升高的血浆p-tau217水平；在相同p-tau217水平下，女性在多个脑区显示出更大的横断面和纵向tau积累。次级分析进一步表明，当p-tau水平较高时，女性认知衰退速度明显快于男性。
意义 Tau病理和认知衰退的性别差异可能源于Aβ相关的p-tau机制，提示在阿尔茨海默病病理机制研究和靶向p-tau的干预策略中必须纳入性别因素考量。
摘要
重要性 在高淀粉样蛋白β（Aβ）水平个体中，女性比同龄男性表现出更高的不溶性tau负担和积累速度，但该性别差异是否受可溶性磷酸化tau（p-tau）——阿尔茨海默病早期生物标志物——的影响尚不明确。
目的 探究性别与聚集Aβ是否协同预测血浆磷酸化tau 217（p-tau217）水平，并验证p-tau217水平能否以性别特异性方式预测横断面和纵向tau聚集（通过正电子发射断层扫描[PET]测量）。
设计、环境和参与者 这项纵向研究分析了2024年9月7日至2025年10月29日的数据，涵盖1项临床试验队列和4项观察性研究队列中无认知障碍的男性和女性参与者。所有参与者在基线时均接受了tau PET（18F-flortaucipir或18F-MK-6240）和血浆p-tau217检测评估，认知功能使用阿尔茨海默病前临床认知量表测量。3个队列提供了平均4.6年（标准差3.1年）的认知表现数据，5个队列tau PET的平均随访时间为3.6年（标准差1.7年）。
暴露因素 自我报告性别（男性/女性）、tau PET及p-tau217检测。
主要结局与测量 主要分析采用线性和混合效应模型，评估9个tau PET区域的基线及纵向性别×p-tau217交互作用；次级分析通过阿尔茨海默病前临床认知量表评估认知变化的性别×p-tau217交互作用。
结果 5个队列共1292名参与者（63.6%为女性；平均年龄70.6岁±6.4岁）完成tau PET评估。在高聚集Aβ Centiloid水平下，女性基线p-tau217水平显著高于男性（β=-0.21，95% CI：-0.37至-0.05，P=0.009；最显著交互作用见于无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗队列）。基线性别×p-tau217交互作用在哈佛衰老脑研究队列的1个、抗淀粉样蛋白治疗队列的2个、威斯康星阿尔茨海默病预防登记队列的6个及阿尔茨海默病前症状评估队列的4个tau PET区域达到显著水平。纵向交互作用在抗淀粉样蛋白治疗队列的4个、阿尔茨海默病神经影像学倡议队列和威斯康星登记队列的5个，以及哈佛衰老脑研究队列和前症状评估队列的2个tau PET区域显著。女性在高p-tau217水平下表现出更显著的tau沉积和积累速度。次级模型分析显示，在威斯康星登记队列和神经影像学倡议队列中，高p-tau217水平的女性认知衰退速度明显快于男性。
结论与相关性 本研究证实女性对Aβ的tau反应存在特异性差异，该差异可能始于p-tau分泌阶段，为阿尔茨海默病前临床阶段的性别特异性诊疗策略提供了关键依据，对优化疾病机制理解和开发靶向p-tau的诊断工具及治疗方案具有重要临床价值。
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