CD38随着年龄增长而增加，同时导致NAD+水平下降。
靶向CD38的疫苗改善了多项健康寿命指标。
最近发表于《Aging Cell》的一项研究中，研究人员描述了一种新型CD38肽疫苗，该疫苗改善了老年小鼠的多项身体健康指标并防止认知能力下降[1]。
一种长效抗衰老疫苗
许多抗衰老策略（如补充剂）需要定期每日摄入，而疫苗则是一种治疗手段，一旦施用，可能产生持久效果。
此前已有抗衰老疫苗的研究尝试，这些疫苗旨在靶向多种细胞类型，例如衰老T细胞和血管内皮细胞[2, 3]。然而，本研究的研究人员选择了一个不同的目标：广泛研究的CD38蛋白。CD38在多种免疫细胞和组织中表达，并具有与NAD代谢相关的多功能酶活性。
随着年龄增长，CD38水平的增加与NAD+下降及线粒体功能障碍相关[4]。先前针对CD38的小分子治疗研究显示，在葡萄糖耐受不良、身体机能退化和神经炎症方面有显著益处[5, 6]。而CD38抗体研究也表明其在对抗与年龄相关的综合征（如纤维化、NAD+缺乏和心脏毒性）方面有潜在作用[7-9]，因此它成为一种极具吸引力的疫苗靶点。
首先，研究人员需要找到CD38中能激发最强免疫反应的部分，从而使其成为最佳疫苗候选序列。尽管研究人员鼓励未来研究测试不同序列，但他们将范围限制在三个氨基酸序列上，以创建三种肽疫苗。几周后，他们测试了小鼠对这些疫苗的免疫反应，并选择了激发最强反应的一种。
更强壮的身体和更年轻的认知能力
研究人员对一组12个月大的小鼠接种了选定的疫苗。当这些小鼠达到15至18个月大时，研究人员分析了它们的健康寿命指标，随后在18个月零3周时再次接种疫苗，并在20个月时处死小鼠以收集组织进行进一步评估。
小鼠对疫苗表现出强烈的免疫反应，这转化为老年小鼠的身体和认知健康的改善。研究人员观察到，疫苗接种防止了总步行距离、最大步行速度、握力和悬挂耐力的下降，且这种效果在雄性和雌性动物中均有所体现。同样地，通过将小鼠置于开放场地并观察其行为来测量身体素质，结果显示接种疫苗的老年小鼠在总移动距离和平均探索速度方面表现更好。此外，接种疫苗的老年小鼠在虚弱评分中表现更佳，并且总体看起来比对照组更年轻。
研究人员使用经典的Morris水迷宫实验和新颖物体识别模型测试了小鼠的认知能力。结果表明，CD38疫苗防止了小鼠的认知能力下降。
除了身体和认知测试外，研究人员还注意到疫苗接种改善了通常随着年龄增长而恶化的代谢特征。他们报告称，与对照组相比，接种疫苗的老年小鼠在葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性以及能量消耗（包括能量支出和氧气消耗）等不同指标上均有改善。
减少衰老
这些结果促使研究人员进一步探究潜在的分子机制。因此，他们分析了基因表达和整个肝脏蛋白质组（proteome）。这一关注点源于肝脏在代谢中的关键作用，包括葡萄糖和NAD+代谢，以及其作为抗衰老治疗（如二甲双胍和NAD+前体）靶标的地位[10, 11]。
首先，研究人员确认疫苗确实靶向了CD38。基因表达和蛋白质组分析均证实CD38水平降低。
在受到CD38影响的与衰老相关的过程中，衰老现象尤为显著。CD38疫苗接种降低了老年小鼠实体器官中的衰老程度。研究人员观察到，肝组织中衰老标志物p21（而非p16）减少，同时衰老相关分泌表型（SASP）因子下降。类似地，另一个衰老标志物SA-β-gal的活性在肝脏和脾脏中接种疫苗后也有所降低。
在先前的实验中，研究人员报告了CD38疫苗对接代谢过程的影响，这也反映在分子水平上。
在肝脏中，接种疫苗的小鼠相比对照组表现出某些葡萄糖代谢相关基因（特别是关键糖酵解酶基因）的表达减少，这得到了蛋白质组分析的证实。蛋白质组分析还发现了脂肪酸代谢过程的上调、复杂分子分解（异化作用）以及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路的增强，后者不仅调节代谢过程，还与氧化磷酸化（OXPHOS）密切相关，而氧化磷酸化是大多数细胞能量生成的关键途径。
逆转衰退
先前的研究将一组特定的免疫细胞——CD38表达的巨噬细胞——与年龄相关的NAD+下降联系起来[12]。NAD+代谢在衰老过程中扮演重要角色，旨在补充NAD+的抗衰老方法已显示出一些有益的抗衰老和延长健康寿命的效果。
在这项研究中，疫苗接种降低了肝脏中CD38表达的巨噬细胞水平，并增加了老年小鼠肝脏和脑组织中的NAD+/NADH比值，部分恢复了与年龄相关的NAD+下降。
总体而言，这些结果表明“CD38肽疫苗改善了与异常代谢相关的蛋白质组变化”，并使蛋白质谱重新焕发活力。
概念验证
这项概念验证研究展示了CD38疫苗的抗衰老潜力。所观察到的令人鼓舞的效果很可能是由于消除了CD38阳性细胞，但也可能存在其他尚不明确的机制。
由于这项研究是在小鼠身上进行的，因此需要进一步研究以确认其对人体的作用。研究人员还推测，未来的研究应探讨其在不同年龄相关疾病（如阿尔茨海默病）中的潜力。
肽类疫苗通常具有高特异性和安全性。根据这些结果，该疫苗也不例外，研究人员未在接种疫苗的小鼠中检测到任何副作用。然而，由于CD38在感染应对中发挥作用，可能会导致感染率上升，因此研究人员应在未来的实验中监测潜在感染情况。
此外，炎症反应的激活可能会引发副作用。炎症与衰老相关，并被认为是驱动衰老的原因之一，短期内炎症的激活可能会加速衰老过程。确实，研究人员观察到，在中年和老年小鼠接种疫苗后，IL-6（一种SASP因子）水平短暂升高，但随后下降。这些炎症反应的变化需要进一步研究以了解CD38疫苗如何影响免疫系统。
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