一项新研究表明，阿尔茨海默病可能部分由通常与血液癌症相关的突变驱动。图片来源：Shutterstock
随着人们年龄增长，他们的细胞会不断积累新的基因突变。波士顿儿童医院发表在《细胞》杂志上的一项研究揭示了这一过程中的一个意外转折。研究人员发现，大脑中的免疫细胞——小胶质细胞——会在特定的致癌基因中积累突变。然而，这些突变并不会导致癌症，而是可能促成阿尔茨海默病的发展。
研究由波士顿儿童医院基因组学和遗传学部门主任、霍华德·休斯医学研究所研究员Christopher Walsh博士领导。合作者包括同属基因组学和遗传学部门的Alice Eunjung Lee博士和August Yue Huang博士。这三位研究人员都是哈佛医学院的教授，也是麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的副研究员。
研究团队表示，这些发现可能指向诊断和治疗阿尔茨海默病的新方法。
Walsh表示："我们发现，从某种程度上说，阿尔茨海默病有点像癌症——由驱动血液癌症（如淋巴瘤和白血病）的相同突变所驱动。这一点很有帮助，因为我们有很多治疗癌症的药物，其中一些可能对阿尔茨海默病具有治疗价值。"
阿尔茨海默病大脑中发现癌症驱动突变
为了进行研究，研究人员分析了190名阿尔茨海默病患者脑组织样本中的149个癌症驱动基因，并将其与121个健康大脑的样本进行比较。
阿尔茨海默病样本中的单字母DNA变化比健康组织更多。这些改变中有许多反复出现在相同的五个癌症驱动基因中，这表明小胶质细胞在特定的一组基因中积累突变。
小胶质细胞是大脑的清洁工。这些细胞清除碎片并帮助消除受感染、受损或垂死的细胞。科学家们长期以来一直认为，小胶质细胞局限于大脑，不会穿过血脑屏障，而许多其他免疫细胞会通过血液流动。
血液细胞与大脑之间的意外联系
在小胶质细胞中发现的突变通常与血液癌症有关。这一观察促使研究人员在阿尔茨海默病患者的血液样本中寻找相同的突变。
他们没想到会找到它们。
相反，同一批阿尔茨海默病患者的血细胞携带着完全相同的与癌症相关的突变。
Huang表示："这是一个真正意想不到的发现，表明阿尔茨海默病发病机制的一种全新机制。研究结果意味着，携带癌症突变的血液免疫细胞很可能进入了大脑并促成了疾病。"
突变免疫细胞如何加剧阿尔茨海默病
研究人员提出，衰老或损伤可能会削弱血脑屏障，使来自血液的免疫细胞进入大脑。一旦进入大脑，这些细胞可能会转变为类似小胶质细胞的细胞。
与此同时，在大脑中积累的蛋白质团块会触发小胶质细胞增殖和反应。具有生物优势的细胞更有可能扩增，包括携带与癌症相关突变的类似小胶质细胞。
根据研究人员的说法，这些突变细胞可能会创造比健康小胶质细胞更具炎症性和破坏性的环境。结果，附近的神经元可能受到伤害并死亡，从而促进阿尔茨海默病的发展。
阿尔茨海默病检测和治疗的新潜力
这一发现最终可能导致检测阿尔茨海默病风险的新方法。
Lee表示："由于在活体患者中获取脑组织很困难，可以开发使用血液样本的基因筛查，以测试一个人是否携带这些突变，以及是否具有更高的阿尔茨海默病发病风险。"
在发表在bioRxiv上的后续研究中，Huang和Lee发现了支持这一联系的额外证据。他们的分析表明，在血液样本中检测到的癌症驱动突变增加了阿尔茨海默病风险，且与APOE4（阿尔茨海默病的一个已知遗传风险因素）无关。
这项研究是与西奈山伊坎医学院合作进行的。资金由霍华德·休斯医学研究所、国家衰老研究所、通过人体组织体细胞镶嵌(SMaHT)联盟的NIH共同基金以及Suh Kyungbae基金会(SUHF)提供。
【全文结束】