大脑拥有自己的免疫系统，能够检测威胁并发起防御。越来越多的证据表明，在阿尔茨海默病中，这些免疫细胞会持续过度激活，导致炎症，进而损害脑细胞之间的连接。
现在，斯克里普斯研究所在一项使用人类阿尔茨海默病脑细胞的临床前研究中，发现了一个分子"开关"——也是潜在的药物靶点——负责驱动这种慢性炎症。
这项发表在2026年4月23日《细胞化学生物学》上的研究聚焦于一种名为STING的蛋白质，它通常作为免疫系统早期预警系统的一部分发挥作用。研究团队发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，STING经历了一种称为S-亚硝基化（S-nitrosylation，简称SNO，涉及硫、氧和氮的反应）的化学修饰，这种修饰促进了其过度激活。在疾病的小鼠模型中阻断STING的这种化学变化，降低了神经炎症。
"这是阿尔茨海默病的一个新的重要治疗靶点。令人振奋的是，我们发现阻断小鼠体内的这一'开关'可以减少炎症，并保护在阿尔茨海默病中丧失的脑细胞连接，尤其是因为我们发现相同通路在人类阿尔茨海默病脑样本和人类干细胞衍生模型中也被激活。"资深作者、斯克里普斯研究所Step Family Foundation冠名讲席教授兼临床神经科医生Stuart Lipton表示。
三十多年前，Lipton（同时也是斯克里普斯研究所神经退行性疾病新药中心的创始联合主任）发现了S-亚硝基化过程，即一氧化氮（NO）相关分子与蛋白质中的半胱氨酸氨基酸结合，产生"SNO"，从而调节蛋白质功能。他的实验室表明，SNO可由衰老、神经炎症和空气污染、野火烟雾等环境毒素触发，会破坏体内各种不同蛋白质。这种修饰引起真正的"SNO风暴"来干扰蛋白质功能，已与包括癌症、帕金森病和阿尔茨海默病在内的多种人类疾病相关联。
在这项新研究中，研究团队聚焦于此前与阿尔茨海默病炎症相关的STING蛋白。由博士后研究员Lauren Carnevale领导的Lipton团队与斯克里普斯研究所的质谱分析专家、John Lytton Young冠名讲席教授John Yates III合作。他们精确确定了STING上发生S-亚硝基化反应的位置，聚焦于蛋白质的一个特定组成部分：半胱氨酸148。他们发现，当半胱氨酸148被S-亚硝基化时，STING会聚集成更大的复合物并触发炎症。
研究团队在阿尔茨海默病患者的尸检脑组织、在实验室中培养并暴露于阿尔茨海默病蛋白的人类脑免疫细胞以及疾病小鼠模型中，都发现了高水平的化学修饰形式STING（称为SNO-STING）。
在实验室实验中，研究团队表明，阿尔茨海默病脑中发现的蛋白质团块——包括β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白——本身就能触发STING的S-亚硝基化反应。这一发现表明炎症以循环方式发生：初始的蛋白质团块，加上环境影响和衰老，可能导致产生NO的炎症，驱动STING的S-亚硝基化，而后者又会引发更多炎症。
研究人员随后设计了一个缺少半胱氨酸148的STING版本，使其无法被S-亚硝基化。当这种修饰蛋白被引入阿尔茨海默病小鼠模型时，脑免疫细胞表现出明显减少的炎症，关键的是，神经细胞之间的连接（称为突触）得到保护，免受降解。突触的这种保护已知与防止痴呆的认知能力下降相关。
"这一靶点特别有前景的原因是，我们可以在不关闭正常免疫反应的情况下抑制STING的病理性过度激活，"Lipton说。"你仍然需要STING来保护自己免受感染，当我们靶向半胱氨酸148时，我们并不是阻断整个分子；我们只是防止STING变得过度激活。"
Lipton的研究小组目前正在开发阻断半胱氨酸148的小分子，用于临床前模型测试。
来源：斯克里普斯研究所
参考文献：Carnevale, L. N., 等. (2025). 氧化还原调控神经炎症通路对阿尔茨海默病脑损伤的贡献. 《细胞化学生物学》.
【全文结束】
