临床实践中轻度认知障碍患者的诊断与管理：一项意大利德尔菲共识研究 - 认知障碍

摘要

背景

轻度认知障碍(MCI)的患病率在全球范围内不断增加，而关于临床实践的有限证据需要基于真实世界的研究和共识。本研究调查了意大利在MCI患者诊断和管理方面的实际做法。

方法

研究数据来自2023年4月至12月进行的修改版德尔菲研究。研究涉及12位顾问和16位在意大利记忆诊所工作的专家。12位顾问提出的50项声明在两轮调查中采用1-6分的李克特量表进行评分。共识事先定义为每轮调查中每项声明的平均评分≥5分。每项声明的评分使用Excel电子表格收集。数据使用Microsoft Excel进行分析，并以平均值、中位数和标准差(SD)表示。

结果

两轮投票的回应率均为100%。第一轮中，40项声明达成共识，第二轮中8项达成共识。第一轮最终八项声明的标准差范围为0.91至1.74，第二轮为0.57至1.71。

结论

本共识研究强调了标准化检查、设定临界阈值和建立定量报告标准的必要性。在此基础上，研究建议结合生物标志物研究来分层风险和预测衰退。此外，建议将遗传数据整合到风险算法中，并增加测试和临床标准。共识还重视促进专业化和综合培训，同时加强与全科医生的结构化关系。

引言

在过去二十年中，对神经认知障碍前驱阶段的研究和管理兴趣显著增加。这种进步有助于制定可降低痴呆风险及其进展的预防策略。轻度认知障碍(MCI)是一种客观认知功能下降但不影响日常生活活动能力的综合征，已被明确界定为认知和功能进一步下降的风险状态。MCI是一种高患病率的临床综合征：多项国际基于人群的研究估计，60岁及以上人群中MCI患病率在15%至20%之间，每年有5-15%的人发展为痴呆。然而，约50%的患者在五年后保持稳定，少数患者的症状会随时间缓解[1]。

鉴于MCI表现的异质性和基于潜在病因识别鉴别诊断标准的需求，该综合征被分类为不同的亚型，如阿尔茨海默病(AD)相关MCI(NIA-AA标准-2011)、血管性MCI(美国心脏协会/美国卒中协会，2011-2017年)、路易体痴呆相关MCI[2]，以及帕金森病中的MCI(2016年)。认知测试、神经影像学和经过验证的体液生物标志物可以提高MCI病因学诊断的敏感性和特异性。越来越多的证据表明，这些测试可能有助于预后评估。因此，干预前驱期发作(如MCI或临床前阶段)可以允许进行干预，以延迟或减轻潜在的神经退行性过程[3, 4]。

所有疑似MCI的个体都应接受全面的病史和体格检查，重点关注认知功能、功能状态、药物使用、神经或精神障碍以及实验室测试。这些检查旨在区分MCI与正常衰老或痴呆，并识别由于其他情况(如抑郁、甲状腺疾病和维生素缺乏)导致的可能可逆的MCI形式。

关于MCI诊断和管理的国际指南和共识声明[5, 6]由于所检查主题的差异和不同国家卫生服务的特点而存在诸多差异。因此，研究和比较MCI建议，特别是在真实世界环境中，至关重要。鉴于MCI状况的复杂性和文献中有限的证据，关于MCI鉴别诊断工具、管理和治疗的研究和讨论仍然存在开放性问题，并需要持续验证和共识。这项修改版德尔菲研究评估了描述意大利中心当前活动的基本声明，重点关注MCI患者在日常实践中提出的不确定性和基本需求。

方法

研究设计

2023年4月至12月期间，我们对意大利MCI专家小组进行了德尔菲研究。2023年4月至5月期间，举行了两次顾问委员会会议(现场和在线)。两项调查分别于2023年6月30日(第一轮)和2023年12月11日(第二轮)进行。参与者通过电子邮件和电话由研究组织者(Summeet S.r.l.)回应。

专家小组从精神病学、认知/行为神经病学和老年医学的学术部门、医学协会或组织中招募，并通过正式邀请参与。最终的小组成员是MCI临床评估方面的专家。

专家小组由12位顾问和16位专家组成。该小组包括25位在意大利最著名的专门从事痴呆护理的神经科中心工作的神经科医生、1位精神病学家和2位老年医学专家。小组的宏观区域分布均匀：北部9位专家，中部9位，南部10位。

12位顾问基于专门的文献搜索和讨论，定义并撰写了最初51项声明，供整个小组提出建议。12位顾问拥有投票权，审查结果并提供稿件。

专家使用1-6分李克特量表，旨在检测同意或不同意。对于每项声明，专家评分1表示完全不同意，评分6表示完全同意。

共识事先定义为每轮调查中每项声明的平均评分≥5分。

小组成员的评分和评论通过关于评分的开放式文本文档在线收集。

研究程序

第一轮调查使用包含51项声明的问卷。所有参与者通过电子邮件接收问卷并独立对每项声明进行评分。此调查旨在探讨顾问委员会专家建议的日常管理MCI的主要方法。

问卷的第一个问题涉及参与者的个人详细信息(他们在医院的当前职位及MCI工作经验年限)。此外，问卷包括研究摘要、目标和程序说明。

在第一轮调查期间，参与者可以添加评论、建议、意见或修改声明。

第一轮调查的结果(声明和评分)以摘要报告的形式提供给小组成员。通过电子邮件进行的第二轮调查审查了第一轮调查中获得的声明。第二轮调查的目的是确定管理MCI患者的基本方法模式。第二轮调查产生了本研究的最终声明。

两轮调查的小组成员相同。在两次调查期间，对立即未回应者在3-4周后通过电子邮件或电话提醒。缺失的答案从分析中排除。最终共识在第二轮投票分析后确定。

数据收集和分析

每项声明的评分使用定义的评分尺度的Excel电子表格收集。数据使用Microsoft Excel进行分析，并以平均值、中位数和标准差(SD)表示。

定性数据和汇总统计在专用表格中报告。

本研究未进行预试验，也未保持匿名性。

结果

两轮投票的完整回答数量为28，与小组成员数量相对应。因此，两项调查的回应率均为100%。

第一轮调查

在2023年6月30日进行的第一轮调查中，对提供给小组成员的52项初始声明进行了评分。第一项涉及小组成员的人口统计学数据和专业头衔；因此，第一轮调查中要评分的声明为51项。表1报告了第一轮调查中使用的51项声明及其相对评分，以及随后通过第二轮调查达成共识的声明(以灰色突出显示)。

第二轮调查

在第一轮调查中，40项声明达到了5分或更高的平均评分。这40项声明在2023年12月4日的第二轮调查中重新评估。第二轮调查的评分产生了8项最终声明，达成了最终共识，如表2所示，该表还包括3项在第一轮但未在第二轮达到平均评分≥5的声明。这八项最终声明的德尔菲代码为：2、10、17、37、39、43、20和46。在两轮调查期间未引入任何其他声明。然而，另外三项声明(德尔菲代码：5、40和21)在第二轮调查中未达到5分或更高的平均评分，但它们在第一轮调查中达到了5分的平均评分，如表2所示。

八项最终项目中的七项(德尔菲代码：10、17、37、39、43、20和46)表达了与最初在50项声明列表中提出的措辞不同的声明。例如，关于脑脊液分析或使用放射性示踪剂进行脑PET的声明37从"建议"更改为"指征"[AGG]，以加强此检查的重要性RM。

第一轮调查中获得的八项最终声明的标准差范围从0.91到1.74，第二轮调查的标准差范围从0.57到1.71。

图1显示了本研究中应用的修改版德尔菲方法的整个过程。

讨论

本共识研究重点关注通过调查意大利北部、中部和南部地区记忆诊所工作的意大利专家收集的真实世界数据，用于MCI患者的诊断和治疗。收集的数据主要与意大利国家卫生研究院提供的MCI最新指南进行比较。

评估：神经心理学评估和生物标志物

在排除合并症后，MCI患者的初始筛查需要适当的神经心理学评估。意大利国家卫生研究院的指南对MCI患者的神经心理学评估提供了强有力的积极推荐(建议编号28)。此初始筛查包括在专科环境中将经过验证的 episodic memory 测试作为MCI及其亚型诊断路径的组成部分[8]。

在本研究的第二轮调查中，小组成员就首选使用蒙特利尔认知评估(MoCA)(德尔菲代码编号2)达成共识，而不是简易精神状态检查量表(MMSE)[9]。曼彻斯特共识建议将MoCA作为MCI诊断的认知筛查工具，临界点为25/25。MoCA测试的敏感性为80.48%，特异性为81.19%[10]。然而，仅基于MoCA评估特定认知领域的MCI诊断被多位研究者认为不足[4, 11]。

此外，全科医生认知评估(GPcog)测试获得了意大利国家卫生研究院指南的强烈积极推荐(建议编号3)，因为它是唯一在意大利人群中初级保健初始评估中经过验证的认知测试。在我们的研究中，关于GPcog的声明(德尔菲代码编号5)未达成足够共识，第一轮调查中平均值为4.5，第二轮调查中为4.83。措辞较为宽松的声明可能获得更多共识，例如"GPcog是全科医生评估初始认知障碍的有用工具"；然而，意大利国家卫生研究院的指南(建议编号3)未将GPcog量表列在非专科环境的认知测试中[8]。

在第二轮调查中，小组成员排除了关于自由与线索选择性回忆测试(FCSRT)作为MCI诊断工具的声明。FCSRT通过受控学习和语义线索评估语言情景记忆，推荐用于识别表征AD相关记忆障碍的编码和存储缺陷[12]。虽然FCSRT在检测AD前驱阶段方面可能发挥关键作用，但其在非AD相关病理中的效用有限。

临床医生应评估MCI患者的神经精神症状，因为这些症状可能表明从任何MCI类型转变为痴呆的可能性很高。在本研究中，使用神经精神量表(NPI)测试评估MCI患者(德尔菲代码编号10)在第一轮中达成共识，表明对该测试效用的实质性一致。关于测试淡漠的特定声明(德尔菲代码编号17)在第二轮调查中达成共识，平均值为5.5。值得注意的是，意大利国家卫生研究院的指南未提供关于测试淡漠的具体建议[8]。淡漠是神经认知障碍患者中高度普遍的症状，与更快的认知和功能衰退、生活质量下降和死亡率增加相关[13]。此外，淡漠不应与抑郁或焦虑混淆；因此，对MCI患者淡漠调查的特定测试需要更多关注。

用生物标志物支持MCI的神经心理学诊断至关重要，但仍然是一个有争议的话题，因为目前没有经过验证的生物标志物可用于诊断目的或区分MCI亚型[14]。在我们的研究中，关于在持续或进行性MCI情况下检测脑脊液或PET成像中β-淀粉样蛋白病理的必要性声明在第二轮调查中达成共识，平均值为5.46(德尔菲代码编号37)。然而，意大利国家卫生研究院的指南目前不包括对调查β-淀粉样蛋白病理的建议，特别是作为AD的前驱[8]。此外，由于MCI和认知衰退可能在没有β-淀粉样蛋白病理的情况下进展，应确定其他标志物以表征随时间演变的个体[15]。

载脂蛋白E基因多态性评估(声明德尔菲代码40)未在我们的小组成员中达成共识，并获得意大利国家卫生研究院的强烈负面推荐(建议17)。如果表述为"MCI患者载脂蛋白E基因多态性评估有助于评估向痴呆演变的风险预后"或"载脂蛋白E多态性评估(如可能)为MCI患者向痴呆进展的可能性提供预后信息"，该声明可能已达成共识。

在神经影像学(主要是MRI)检查中，MCI中间阶段的神经生物学标志物之一是局灶性萎缩[4, 11]。在本研究的第一轮调查中，德尔菲代码编号35的声明("完成结构性神经影像学检查，包括全局和局灶性萎缩以及血管(缺血性和微出血)损伤负担的特定指数是有帮助的")获得了5.64的平均评分；然而，该声明在我们研究的第二轮过程中被排除。意大利国家卫生研究院的指南目前不包括关于调查脑萎缩模式诊断作用的建议。事实上，目前正在开发几种根据脑萎缩模式对MCI患者进行亚型分类的方法，以与神经心理学测试一起提供见解[16]。

用于鉴别诊断的血浆生物标志物测试获得了意大利国家卫生研究院的新的强烈负面推荐(建议编号29)[8]。在我们的研究中，关于将生物标志物用于MCI作为未来工具的声明(德尔菲代码编号39)达成了共识，但在第二轮调查中。2020年，一个专家小组的意大利共识专注于确定适合病因学诊断的生物标志物，但由于证据有限，未提供明确的指南[17]。基于生物标志物的合理使用建立MCI诊断的欧洲共识的预备阶段已确立，旨在对痴呆进展的风险因素进行分层，并根据患者档案制定定制工作流程[5, 18]。

MCI的未来标准评估应考虑神经生物学研究的进展[4]。此外，MCI的病因学诊断应基于生物标志物的组合，包括临床和认知评估、体液分析和神经影像学检查。这种综合方法将有助于解决与MCI相关的病因复杂性。

检查和管理

关于合并症，心血管疾病风险的筛查(德尔菲代码编号43)，如高血压[19, 20]，被视为MCI管理的常规检查的一部分，并在本研究的两轮中达成共识，与意大利国家卫生研究院关于治疗心血管疾病和其他合并症的强烈推荐(建议编号69)一致[8]。

关于驾驶车辆的声明(德尔菲代码编号20)在我们研究的第二轮调查中达成共识，平均值为5.29。意大利国家卫生研究院的指南未提供关于驾驶安全的任何具体建议；然而，监测驾驶能力已被提议作为研究问题(问题编号8b)[8]。

我们的专家未就认知障碍和痴呆中心(CDCDs)提供的支持价值达成共识，尽管意大利国家卫生研究院强烈推荐其用于非专科环境(建议编号5)[8]。MCI患者主要可由全科医生诊断和随访。在认知进展的情况下，MCI患者应由CDCDs网络进行进一步检查。

治疗

在本研究中，使用乙酰胆碱酯酶抑制剂的MCI药物治疗(德尔菲代码21)被排除，与意大利国家卫生研究院提供的强烈负面推荐一致[8, 14]。然而，多项随机对照试验和观察性研究调查了乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚在MCI患者中的安全性和有效性。在疗效方面，荟萃分析表明这些药物可显著改善MMSE和MoCA评分，但无法显著降低ADAS-cog评分或延迟疾病进展。在安全性方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂可能显著增加不良反应风险，如恶心、呕吐和腹泻[21]。

然而，人们对评估乙酰胆碱酯酶抑制剂在使用生物标志物定义的MCI亚型(如AD相关MCI)中的有效性和安全性越来越感兴趣。然而，该策略需要进一步研究。在我们的研究中，使用胞磷胆碱和胆碱前体治疗MCI患者在第一轮和第二轮调查中均达成共识，考虑到其对认知功能的可能积极影响[8]。

在胆碱能药物中，胞磷胆碱已被提议通过多种作用机制提供神经保护作用。胞磷胆碱治疗导致MCI患者的认知功能持续改善，特别是血管性MCI患者[22]。长期胞磷胆碱治疗耐受性良好，未与严重不良事件相关[22]。此外，胞磷胆碱与乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚联合治疗混合性痴呆和AD患者显示出有效性，MMSE评分随时间增加[23]。

局限性

本研究的第一个局限性是两轮调查之间相对较长的时间(约六个月)。此外，小组成员的数量可能不足以评估诊断和治疗MCI所需的复杂策略。然而，参与共识研究的专家代表了意大利所有地区的CDCDs。

在过程中消除的一些声明在第一轮调查中获得了等于或大于5的平均值，但在第二轮中没有。一些最终声明的措辞与相应的初始列表不同。这些文本更改是为了澄清或完善声明初始开发中表达的概念。然而，第一轮和第二轮调查之间措辞的差异可能影响了小组成员的评分。

最后，由于小组成员数量少而缺乏匿名性可能引入了可能的主导偏见。

总之，从本共识研究中出现的模式可描述为：

确认MCI诊断对专家来说具有挑战性，需要对每位患者进行个性化方法，并需要最大程度的关注，强调MCI诊断和评估量表可能具有低水平的统一性；
强调临床、神经影像学、神经心理学和生物标志物评估的最佳组合对MCI的鉴别诊断和预后的重要性；
强调生物标志物的最高重要性，一旦其验证确立；
验证当前管理仍主要集中在评估工具上(主要是进行性病例的神经心理学和神经影像学检查)；
承认合并症(尤其是心血管)评估的战略重要性，以便在消除MCI的暂时原因后可能逆转MCI；
特别关注患者档案的选择，以提供个性化的药物治疗和生活方式改变的非药物干预(如驾驶安全)，这涉及家庭成员/护理人员的主动沟通；
确认MCI的药物治疗仍然是一个有争议的问题。此类问题的主要原因是MCI是一种综合征诊断，只有生物标志物的使用才能指定该综合征的病因。

结论

本共识研究的结果突显了意大利所需MCI复杂方法的一些特殊方面。为了优化MCI的诊断、管理和治疗，有必要标准化检查、临界阈值和定量报告；结合生物标志物研究进行风险分层和预测病程；将遗传数据整合到风险算法中；提高仪器检查的可接受性；对参与注册表、测试和临床标准使用的工作人员进行教育；促进专科和综合性培训以及与全科医生的结构化关系。为实现这些目标并改善MCI的临床研究，必须分享真实世界的经验并监测证据随时间的演变。