[图片说明]一种常见的遗传性疾病会破坏人体清除"坏"胆固醇的能力，长期静默地增加心血管风险。研究人员现在正在探索一种替代策略——减少胆固醇携带颗粒本身的形成——使用人类衍生的细胞系统和大规模化合物筛选。来源：Stock
科学家正在探索治疗家族性高胆固醇血症的新方法。
科学家正在重新思考如何治疗一种广泛存在的遗传性胆固醇疾病，通过靶向颗粒产生而非清除。
家族性高胆固醇血症(FH)破坏了人体最重要的清理系统之一。通常，低密度脂蛋白(LDL)，通常被称为"坏"胆固醇，是由肝脏中的LDL受体(LDLR)从血液中清除的。这些受体就像对接站，将胆固醇拉入细胞，在那里可以被分解。在FH患者中，LDLR基因的突变削弱或禁用了这一过程。
结果，胆固醇在血液中积聚数十年，通常没有明显症状，直到导致心脏病发作或其他心血管问题。约每200名成年人中就有1人携带这种基因变化，使其成为全球最常见的遗传性疾病之一。
一些研究人员甚至提出，家族性高胆固醇血症可能在历史艺术作品中出现过。例如，达·芬奇的《蒙娜丽莎》中的微妙特征已被解释为可能的黄瘤——皮肤下的脂肪沉积，可能是该疾病的信号。
[图片说明]达·芬奇的《蒙娜丽莎》是世界上最著名的画作之一，以其神秘的表情和精湛的技巧而闻名。这幅创作于16世纪早期的肖像画以其微妙的光影运用而闻名，称为"晕涂法"(sfumato)，使主体呈现出逼真、几乎不断变化的外观。来源：Stock
重新思考胆固醇治疗
尽管他汀类药物一直是降低胆固醇的标准治疗方法，但它们依赖于增强LDLR活性。这造成了一个重大限制。对于受体严重受损或缺失的患者，尤其是那些有两个缺陷基因拷贝的患者，他汀类药物可能效果甚微。这一限制促使研究人员完全重新思考这个问题。如果治疗方法能够减少胆固醇的产生和释放，而不是增强胆固醇清除，会怎么样？
南卡罗来纳医科大学(MUSC)的一个研究团队采取了这种方法。他们发表在《通讯生物学》上的研究集中在载脂蛋白B(apoB)上，这种蛋白是LDL颗粒的结构骨架。没有apoB，这些携带胆固醇的颗粒就无法正常形成。靶向apoB提供了一种降低血液中循环LDL颗粒数量的方法，独立于LDL受体途径。
构建类人测试系统
为了寻找能够做到这一点的化合物，研究团队转向了诱导多能干细胞(iPSCs)。这些细胞是通过将成人皮肤或血细胞重新编程为灵活的干细胞状态，然后在实验室中引导它们成为类肝细胞而创建的。
这使研究人员能够建立一个密切模拟人类肝脏功能的测试系统，这一步骤很重要，因为胆固醇代谢在不同物种之间存在显著差异。
[图片说明]在人源化小鼠模型中显示的健康人类肝细胞(紫色)。来源：南卡罗来纳医科大学Stephen Duncan博士拍摄的图像
使用这个平台，他们筛选了南卡罗来纳化合物库(SC3)，这是一个约有13万种化合物的库。结果很突出。一组特定的分子显著减少了apoB的释放，同时降低了细胞内的胆固醇和甘油三酯水平。
"我们的方法是药理学的原始方式——尝试找到可以治愈疾病的药物，而无需知道它是如何治愈疾病的，"领导这项研究的Stephen Duncan博士说。"你模拟疾病，然后可以筛选药物找出哪些有效。然后你可以事后分析药物是如何发挥作用的。"
"好的一点是，你一开始就知道药物实际上可以解决你希望解决的问题，"他补充道。
克服动物模型差距
当研究团队转向传统的小鼠测试时，进展停滞了。这些化合物效果甚微，不是因为它们完全失败，而是因为小鼠肝细胞的反应与人类细胞不同。
为了弥合这一差距，研究人员使用了与Yecuris合作开发的"Avatar"小鼠。这些小鼠经过基因工程改造，携带人类肝细胞，有效地赋予它们类似人类的胆固醇系统。
"我们使用了人源化小鼠模型——一只'装有你肝脏'的小鼠，"Duncan解释道。
在这些人源化小鼠中，这些化合物如预期般发挥作用，以模拟人类生物学的方式降低脂质水平。这一步骤至关重要，因为它提供了更强有力的证据，表明这些发现可以转化为真正的治疗方法。
这些化合物特别引人注目的是，它们完全绕过了LDL受体。这为今天选择有限的患者打开了大门。
转向靶向疾病机制
通过将干细胞技术与大规模化合物筛选相结合，科学家现在可以在开发早期直接在类人系统上测试治疗方法。这减少了对不完善动物模型的依赖，并可能提高找到对患者真正有效的治疗方案的几率。
"展示你可以使用这些人类干细胞作为系统来模拟疾病，完成药物发现过程，并找到一种可能用于治疗患者的药物——这是个性化医学的典范，"Duncan说。"这表明使用人类系统进行药物发现是非常可行的方法。"
还有更多需要了解的。研究人员需要确定这些化合物在分子水平上如何精确工作，并确定它们的长期安全性。另一个关键问题是它们如何与现有治疗方法配合。结合减少LDL颗粒产生和从血液中清除的治疗方法，可能会提供更完整的解决方案。
后续研究已经开始回答其中一些问题。在2026年发表在《microPublication Biology》上的一项研究中，研究团队检查了他们的主要化合物DL-1如何在基因水平上影响肝细胞。使用RNA测序，他们发现该治疗导致基因活性发生相对有限的变化，有182个基因显著受到影响。值得注意的是，减少的基因并未归入任何主要生物通路，表明该化合物不会广泛干扰正常肝功能。
研究人员还观察到几个金属硫蛋白基因的增加，这些基因有助于调节金属并保护细胞免受压力。这种模式可能与化合物的硫醇结构与细胞内金属离子的相互作用有关。这些发现共同支持了早期证据，即DL-1不是通过关闭其基因来降低ApoB，而是可能干扰了蛋白质的处理和释放。
参考文献：
"人类iPSC衍生肝细胞筛选鉴定抑制载脂蛋白B产生的化合物"，作者：Jui-Tung Liu, Caren Doueiry, Yu-lin Jiang, Josef Blaszkiewicz, Mary Paige Lamprecht, James A. Heslop, Yuri K. Peterson, Juliana Debrito Carten, Paula Traktman, Yang Yuan, Salman R. Khetani, Waleed O. Twal和Stephen A. Duncan，2023年4月24日，《通讯生物学》。
DOI: 10.1038/s42003-023-04739-9
"三嗪硫醇对iPSC衍生肝细胞稳态mRNA水平的影响"，作者：Carla Martinez-Morant, Jui-Tung Liu, Yu-Lin Jiang, Josef Blaszkiewicz和Stephen A Duncan，2026年3月6日，《microPublication Biology》。
DOI: 10.17912/micropub.biology.002062
【全文结束】
