随着诊断在疾病检测、确认和监测中的重要性日益增加，缺乏足够的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）研究所需的诊断方法，使得临床试验的某些方面变得更加复杂，甚至阻碍了临床研究的进行。MASH是一种由脂肪变性、炎症和纤维化累积而成的疾病，还与肥胖和糖尿病等共病有关。由于需要针对该疾病的每个方面采用不同的机制，因此MASH的治疗变得复杂。
2024年3月，Madrigal Pharmaceuticals的Rezdiffra（resmetirom），一种甲状腺激素受体β（THR-beta）激动剂，成为首个且唯一无需肝活检即可用于治疗伴有2至3期纤维化的MASH患者的批准疗法。其他正在开发的方法包括成纤维细胞生长因子（FGF）模拟物，如Akero Therapeutics的efruxifermin和89bio的pegozafermin，以及胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1-RAs），如Eli Lilly的retatrutide，后者还靶向GIP和胰高血糖素。
专家们的共识是，MASH的治疗将需要联合疗法。尽管目前的治疗领域较小，只有一个获批药物，但研究正在进行中，并逐渐填补治疗领域的空白，尽管在试验设计方面面临诸多障碍。
区分纤维化阶段
肥胖、糖尿病和高血压等共病的存在及其与MASH的显著重叠，给临床研究设计带来了挑战，例如纳入和排除标准。Parexel的医学副主任Mohammad Derakhshan博士表示，MASH患者有不同的潜在病理生理学，他们的分类尚未超出将他们分为瘦型MASH和其他类型的MASH。例如，西班牙裔社区的患者具有更高的PNPLA3基因频率，这导致“菠萝表型”。Rectify Pharma的首席医学官Pol Boudes解释说，这些患者更容易进展为肝硬化，从而增加失代偿风险。
此外，Boudes指出，MASH在确定纤维化阶段时缺乏可见症状是一个挑战。大多数患者在确诊时并不知道自己处于第4期纤维化，这归因于对症状缺乏认识。Boudes认为，从医疗需求的角度来看，最紧迫的需求是更好地区分F4和F3（纤维化阶段）。
肝活检的障碍
虽然正在进行研究以开发更好的工具，如生化标志物来区分MASH患者的纤维化阶段，但目前MASH临床研究的标准仍然是在诊断时进行肝活检。专家们一致认为，这对参与者和医生来说都是艰巨的。
Boudes表示：“肝活检本身并不困难，但它取决于患者。”对于肥胖患者和晚期纤维化患者，活检可能会更加困难。Sagimet Biosciences的首席执行官Dave Happel指出，在研究结束时需要进行第二次肝活检是临床试验中的一个重要障碍。尽管大家都知道肝活检会带来障碍，但它仍然是了解疾病是否进展或消退的最佳方式。
Happel解释说，当需要额外的肝活检时，患者往往会退出试验。“这就是为什么我们需要大大增加样本量：以预期人们会因为不想做活检而退出。”因此，Sagimet设计了其III期FASCINATE-3研究（NCT06594523），将招募期延长至18个月。
ICON的高级肝病发展总监Alan Baldridge表示，对于MASH研究中肝活检的需求和使用，行业正处于两难境地。“肝活检不舒服、侵入性强，且有一定的风险，所以患者并不喜欢它。”此外，肝活检在读片者之间的变异较大，且取样的位置也会影响结果。
鉴于肝活检的局限性，非侵入性或微创标志物（如血清生化标志物或影像学标志物）的发展已经取得了一定进展，可以提供更多的肝脏信息。Baldridge表示，磁共振成像（MRI）扫描在MASH中更为敏感，因为医生可以看到整个肝脏的图像，而不是通过活检获得的部分样本。然而，监管机构对验证这些标志物用于临床试验的热情较低。
最终，Boudes认为肝活检的使用取决于具体情境。“作为一名临床医生，在处理标准病例时，内分泌科医生不会推动肝活检，因为它对你的医疗实践没有意义。” Baldridge同意这一观点，指出在临床护理中，不到10%的MASH患者会接受肝活检以确认诊断。
然而，重要的是要区分，尽管标准实践中倾向于使用微创的FibroScan或MRI诊断，但临床试验必须依赖于活检。
(全文结束)
