自1990年代发现以来，“程序性细胞死亡蛋白1”（PD-1）一直被视为癌症治疗的主要靶点。作为免疫系统细胞表面的一种“检查点”受体，PD-1分子充当一种关闭开关，防止免疫细胞攻击其他细胞。这一发现彻底改变了肿瘤学，并获得了2018年的诺贝尔奖。研究人员随后开发了新的药物来阻断PD-1，从而释放人体的免疫系统对抗癌症。然而，利用PD-1的治疗方法仅对一小部分癌症患者有效，这凸显了深入了解PD-1工作机制的必要性。我们目前对PD-1功能的大部分认识来自小鼠实验，基于啮齿动物和人类生物学相似的假设。
加州大学圣地亚哥分校生物科学学院和医学院的研究人员现在发现，这一假设可能是错误的。通过综合评估PD-1，包括新颖的生化分析、动物模型和追踪PD-1进化历史的新路线图，加州大学圣地亚哥分校的科学家及其中国科学院的同事发现，小鼠的PD-1明显弱于人类版本。
该研究由助理项目科学家Takeya Masubuchi领导，揭示了几个先前未知的PD-1特征，包括一个特定的氨基酸序列——“基序”，这个基序在啮齿动物和人类中存在显著差异。
生物科学系细胞与发育生物学副教授、论文的资深作者之一Enfu Hui表示：“我们的工作揭示了PD-1的意外物种特异性特征，这对开发更好的临床前模型具有重要意义。我们发现PD-1中有一个基序存在于大多数哺乳动物（包括人类）中，但在啮齿动物中却缺失，使得啮齿动物的PD-1特别弱。”
研究结果于2025年1月3日发表在《Science Immunology》杂志上。
Masubuchi说：“虽然许多蛋白质在小鼠和人类中有类似的序列，但免疫系统的受体往往显示出更大的差异。我们的研究表明，这些序列差异可能导致不同物种中免疫检查点受体的功能变化。”
为了进一步分析，研究人员在病理学系教授Jack Bui的实验室中测试了PD-1人源化对小鼠的影响——用人类版本替换小鼠的PD-1。他们发现PD-1人源化破坏了免疫细胞（T细胞）对抗肿瘤的能力。
Bui说：“这项研究表明，随着科学的进步，我们需要对我们用于开发药物的模型系统有严格的理解。发现啮齿动物在PD-1活性方面可能是异常值，迫使我们重新思考如何向人们部署药物。如果我们一直在啮齿动物身上测试药物，而它们实际上是异常值，那么我们可能需要更好的模型系统。”
为了追溯PD-1在人类和啮齿动物之间的差异随时间的变化，研究人员与中国科学院的合作者、共同资深作者Zhengting Zou教授合作。他们发现了证据表明，在约6600万年前白垩纪-古近纪大灭绝事件后，祖先啮齿动物的PD-1活性出现了显著下降。这次灭绝事件消灭了非鸟类恐龙。分析显示，啮齿动物的PD-1在所有脊椎动物中最为薄弱。这种减弱可能是由于特殊的生态适应，以逃避啮齿动物特有的病原体的影响。
Hui说：“啮齿动物的祖先在这次灭绝事件中幸存下来，但它们的免疫受体活性或环境可能因适应新环境挑战而发生了改变。”
未来的研究将评估PD-1在各种肿瘤类型中对T细胞抗肿瘤活性的影响。
论文的全部作者名单包括：Takeya Masubuchi、Lin Chen、Nimi Marcel、George Wen、Christine Caron、Jibin Zhang、Yunlong Zhao、Gerald Morris、Xu Chen、Stephen Hedrick、Li-Fan Lu、Chuan Wu、Zhengting Zou、Jack Bui和Enfu Hui。
该研究得到了美国国立卫生研究院（R37 CA239072、R01AG074273和R01AG078185）、人类前沿科学计划、日本科学技术振兴机构（JST）PRESTO资助（JPMJPR22EB）、美国癌症协会（AWD103481）、Hartwell基金会、Kinship基金会的Searle学者奖和Pew慈善信托基金的Pew生物医学学者奖的支持。
利益冲突披露：Hui为Tentarix Biotherapeutics提供咨询服务。Bui为Valora和DrKumo提供咨询服务，并担任Paramita Therapeutics和Pathfinder的首席科学官。
(全文结束)
