摘要
背景
比较不同非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOACs）在颅内出血（ICH）特征和临床结局方面的证据有限。
目的
本研究旨在确定在急诊科就诊的使用不同NOACs的老年患者中与死亡率和发病率相关的因素。
方法
这是一项多中心回顾性观察性研究。纳入了在使用NOAC治疗期间因颅内出血前往急诊科就诊的老年患者（年龄≥65岁）。从电子病历中提取临床特征。主要结局是院内死亡率，次要结局包括出血量、脑室内出血、重症监护室入住以及四因子凝血酶原复合物浓缩物（4F-PCC）给药的影响。使用卡方检验或Fisher精确检验对分类变量进行统计分析，对连续变量使用Mann-Whitney U或t检验，p<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
共纳入47名患者；57.4%（n=27）为女性，42.6%（n=20）为男性。NOAC类型与院内死亡率之间未观察到显著关联（p=0.533）。利伐沙班组的脑室内出血发生率显著高于阿哌沙班组（42.9% vs. 9.5%，p=0.014）。与存活组相比，死亡组中脑室内出血（52.6% vs. 4.2%，p<0.001）和心房颤动（90.5% vs. 57.7%，p=0.012）的发生率显著更高。
结论
NOAC类型与院内死亡率无关；然而，使用利伐沙班的患者脑室内出血发生率更高，并且与死亡率显著相关。
引言
非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOACs）是一组用于预防心房颤动（AF）、冠状动脉疾病（CAD）或静脉血栓栓塞（VTE）患者发生卒中和系统性栓塞的药物[1]。自NOACs问世以来，其使用量稳步增加，因为它们具有广泛的治疗指数，不与食物相互作用，并且患者依从性高于维生素K拮抗剂（VKAs）。2015年，NOACs占口服抗凝药物的三分之一[2]。在某些国家，截至2022年，NOACs的使用量已比VKAs高出80%。然而，它们相对较高的成本、出血风险以及缺乏关于其特定解毒剂的充分临床证据引起了对其使用的担忧[3]。
抗凝治疗最令人担忧的并发症是脑内出血（ICH），因为它导致了大多数与抗凝剂相关出血的发病率和死亡率。研究发现，每年接受NOACs治疗的患者中约有0.1-0.2%会发生ICH[4]。此外，据报道，NOAC相关自发性脑内出血患者的院内死亡率高达27%[5]。高龄、大血肿体积和血肿宽度被认为是高死亡率的原因[4]。这是由于老年患者合并症负担增加，如高血压、糖尿病或心血管疾病，以及与年龄相关的脑结构变化[6]。
然而，直接比较不同NOACs对ICH的影响并比较这些药物在临床结局上的差异的研究很少。这项多中心研究评估了接受NOACs治疗的老年患者的ICH特征、治疗方法和临床结局。研究目的是确定在急诊科就诊的使用不同类型NOACs的老年患者中影响死亡率和发病率的因素。
方法
研究设计和设置
这项设计为回顾性观察性研究的多中心研究包括该地区最大的5家医院。协调中心位于伊斯坦布尔，其他医院位于安卡拉和阿达纳。已从所有中心获得必要的许可，并经当地伦理委员会批准，编号为KAEK/26.06.2024.53（Basaksehir Cam and Sakura City Hospital临床研究伦理委员会）。由于这是一项回顾性研究，未获得患者的知情同意。我们的研究根据Kaji等人（2014）的retrospectoscope指南进行，旨在减少急诊科图表回顾研究中的偏倚[7]。
患者选择
纳入了2022年至2024年间因使用NOAC治疗期间发生ICH而入住急诊科的老年患者（年龄≥65岁）。研究的排除标准是医疗或影像记录不完整以及创伤。分析了纳入研究的47名患者的统计数据。
数据来源
使用ICD-10（国际疾病分类第10修订版）代码识别诊断为ICH的患者。在筛选过程中，ICD-10代码用于蛛网膜下腔出血（I60.0-I60.9，包括颈动脉虹吸部、大脑中动脉、前交通和后交通动脉、基底动脉和椎动脉）、脑内出血（I61-I61.9，皮层下、皮层、脑干、小脑、脑室内和多部位）以及其他非创伤性颅内出血（I62.0、I62.1、I62.9，急性硬膜下、硬膜外和未特指的颅内出血）。仅纳入诊断为这些ICD-10代码、符合标准且年龄在65岁及以上的患者。
数据收集
从电子病历中提取数据，包括人口统计学特征（年龄、性别）、合并症（高血压、糖尿病、心房颤动、心血管疾病）、生命体征（收缩压/舒张压、心率）和实验室值（凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）和国际标准化比值（INR））。来自计算机断层扫描（CT）的放射学数据记录了出血类型、位置（硬膜下、硬膜外、蛛网膜下腔、脑室内）以及使用Kothari等人描述的ABC/2方法测量的体积[8]。ABC/2评分由两名独立的放射科医生进行，他们对研究假设和患者数据不知情。测量结果由两位研究人员达成共识后提供给数据分析团队。
结局和定义
主要结局是院内死亡率。次要结局包括入院时的出血量、脑室内出血、ICU入住以及在急诊科给予四因子凝血酶原复合物浓缩物（4F-PCC）对出血进展和结局的影响。
标准护理组的患者遵循常规方案，如静脉输液、血压管理以及止吐药或抗惊厥药等对症治疗，但未接受4F-PCC。
统计分析
使用SPSS版本28.0（IBM Corp.）统计软件分析数据。连续变量以均值±标准差（SD）或中位数和四分位距（IQR）表示，分类变量以计数和百分比表示。分类数据使用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量使用Mann-Whitney U或t检验。对小样本应用Monte Carlo精确检验。p值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
共纳入47名患者；57.4%（n=27）为女性，42.6%（n=20）为男性。纳入患者的平均年龄为79.1±6.4岁。表1显示了根据抗凝剂使用的患者临床特征。使用利伐沙班（n=21）和阿哌沙班（n=21）的患者数量相等，而使用达比加群的患者有2名，使用依度沙班的患者有3名。
当比较最常用的两种NOACs（阿哌沙班和利伐沙班）两组之间ICH的体积和定位、脑室内出血的发生以及院内死亡率时，仅观察到利伐沙班组的脑室内出血发生率显著高于阿哌沙班组（9.5% vs. 42.9%；p=0.014）。两种药物在其他评估参数之间没有显著差异（表2）。
根据急诊科入院时的颅脑CT扫描的基线脑内出血体积、急诊科初次CT扫描与病房CT扫描之间的脑内出血体积减少百分比以及标准护理方法和4F-PCC组的院内死亡率进行了比较（表3）。根据分析，急诊科初次CT扫描与病房CT扫描之间的脑内出血体积减少百分比在4F-PCC组中显著高于标准护理组（76.5% vs. 36.0%，p=0.028）。标准护理组的院内死亡率比4F-PCC组高出两倍以上，但这种差异没有统计学意义（51.4% vs. 25.0%，p=0.112）。
将纳入研究的患者临床特征分为生存和死亡两组进行检查（表4）。死亡组的心房颤动发生率显著高于生存组（90.5% vs. 57.7%，p=0.012）。脑室内出血的存在在死亡组中比在生存组中显著更常见（52.6% vs. 4.2%，p<0.001）。
讨论
本研究最重要的发现是，与接受阿哌沙班治疗的患者相比，接受利伐沙班治疗的患者脑室内出血率显著更高。此外，在急诊科应用4F-PCC与标准护理组相比，可显著减少血肿体积。尽管标准护理组的院内死亡率比4F-PCC组高出两倍以上，但这种差异没有统计学意义。
截至2025年，我国尚未提供NOACs的特异性解毒剂。如果无法获得特异性解毒剂，建议对与NOACs相关的出血使用4F-PCC[9]。本研究中也为小体积脑内出血的患者选择了4F-PCC。管理ICH的治疗选择的驱动因素应在单独的多中心研究中通过问卷调查进一步研究。
我们的研究是在全部年龄在65岁及以上的患者群体中进行的。这很重要，因为在老年患者群体中抗凝剂的使用率更高，出血并发症也更严重。老年群体也容易发生增加ICH风险的跌倒或事故[10]。颅骨结构变化、脆弱性、伴随的合并症、多药治疗以及可能影响老年患者所用药物药代动力学的代谢变化可能是增加该群体ICH风险的一些因素。因此，详细检查该患者群体中与NOAC使用相关的出血结果非常重要。我们的研究结果表明，该患者群体中使用利伐沙班的患者脑室内出血率显著更高，这可能增加死亡风险。老年人群中的用药错误经常被报告[11]，这可能是NOAC用户的问题[12]。对于房颤患者，估计某人每年需要跌倒45次才能使利伐沙班的风险大于益处，或每年需要跌倒458次才能使阿哌沙班的风险大于益处[13]。考虑到风险-效益比，阿哌沙班应该是首选的NOAC，而不是利伐沙班。
NOACs越来越多地被用于预防血栓栓塞事件，尤其是在房颤患者中。然而，管理这些药物最严重并发症ICH在临床实践中是一个主要问题。文献中有证据表明阿哌沙班比利伐沙班更安全[14]。2023年，美国老年医学会专家小组更新了贝尔斯标准（Beers Criteria®），将"利伐沙班的建议从'谨慎使用'改为'避免'长期治疗非瓣膜性房颤和静脉血栓栓塞，理由是观察性研究和网络荟萃分析发现，与其它DOACs（尤其是阿哌沙班，还有达比加群）相比，该药物在老年人中导致重大出血和胃肠道（GI）出血的风险更高。建议鼓励研究者发表他们在老年群体中比较利伐沙班与阿哌沙班的数据[15]。我们认为，我们的研究作为评估这些药物差异的有限研究之一，做出了重要贡献。我们的研究结果表明，使用利伐沙班的患者脑室内出血率更高，表明在65岁或以上的老年患者等特定患者群体中应更谨慎地使用该药物。
先前的研究表明，阿哌沙班可将脑内出血减少31%，将出血相关死亡率降低11%[16]。尽管有人认为利伐沙班提供了类似的益处，但一些研究报告称利伐沙班导致更多的并发症[17]。我们研究证实了这种情况，并表明利伐沙班组的脑室内出血显著更高。这种差异可能是由于利伐沙班的半衰期短以及由于其单日给药可能导致的血浆浓度波动。人们认为，利伐沙班无法在血浆中达到足够水平，无法提供有效的凝血控制，从而增加了出血向脑室内扩散的风险。在中度肾功能损害（CrCl 30-49 mL/min）受试者中进行的一项I期研究中，利伐沙班的使用与血浆浓度增加相关（血浆浓度-时间曲线下面积[AUC]增加1.5倍）。此外，年龄>75岁（AUC增加1.4倍）和中度肝功能损害（AUC增加2.3倍）可能导致更高的暴露。当利伐沙班与其他抗凝剂一起使用时，出血风险可能会增加[18]。在使用利伐沙班时应考虑出血风险增加。
用于出血管理的4F-PCC具有通过快速逆转抗凝效果来改善止血控制的潜力。先前的研究表明，4F-PCC应用可减少血肿扩大并提供止血效果[19,20]。在我们的研究中，与接受标准护理治疗的患者相比，在急诊科接受4F-PCC的患者血肿体积显著减少。然而，两组在院内死亡率方面没有发现统计学显著差异。这可能归因于相对较小的患者数量以及无法控制可能影响死亡率的其他因素（患者的总体健康状况、出血的主要位置等）。然而，这表明早期应用4F-PCC在限制血肿扩大方面可能具有临床重要性。
我们的研究表明，在NOAC相关ICH的老年患者中，死亡率最重要的预测因素之一是脑室内出血的存在。众所周知，脑室内出血是死亡风险的重要决定因素，与出血体积和位置无关。心房颤动也被发现与死亡率显著相关，这与文献中的现有数据一致。由于房颤患者通常年龄较大，可能有多种合并症。因此，这些患者在ICH后预期预后较差。
局限性
尽管我们的研究具有多中心设计，且来自不同医院的数据通过涵盖更广泛的人群增加了可推广性，但它有一些局限性。首先，回顾性设计包含了可能影响数据准确性的选择偏倚风险。相对较小的患者数量限制了统计功效，特别是在评估死亡率等次要结局时。此外，4F-PCC给药时间等变量缺乏标准化以及4F-PCC剂量差异可能使结果解释变得困难。CT扫描时间的差异也限制了对出血量变化的客观评估。最后，由于我们队列中使用依度沙班和达比加群的患者数量非常少，无法对所有NOAC类型之间的结果进行详细比较。
结论
本研究表明，在怀疑NOAC相关ICH的老年患者中，接受利伐沙班治疗的患者脑室内出血的发生率显著更高。给予4F-PCC被发现可显著减少出血体积，但对院内死亡率没有显著影响。这些发现强调了早期干预4F-PCC在管理NOAC相关出血中的重要性，并表明临床医生在选择NOACs时应更加谨慎。未来应进行更大规模、前瞻性研究，以进一步评估不同NOACs对老年患者群体出血特征的影响。
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