新型口服抗凝剂
作者：珍妮弗·L·克鲁兹（Jennifer L. Cruz），药学博士（PharmD），美国药学理事会认证药剂师（BCPS），凯瑟琳·萨默斯（Katherine Summers），药学博士候选人（PharmD candidate）
抗凝剂常用于治疗和预防血栓栓塞。历史上，维生素K拮抗剂（VKAs；例如，华法林）一直是标准治疗方案和唯一的口服选择。尽管华法林应用广泛，但其存在许多局限性。华法林具有较窄的治疗窗，需要频繁的实验室监测，并受饮食、遗传和疾病的影响。那些不需要频繁监测且患者间和患者内变异性较小的药物可能具有巨大潜力。新型口服抗凝剂（NOACs）是相对较新的药物，提供了许多这些潜在益处。NOACs的2个类别是直接凝血酶抑制剂和直接Xa因子抑制剂。达比加群（Pradaxa）是目前唯一的直接凝血酶抑制剂，也是2010年批准的第一个NOAC。Xa因子抑制剂包括利伐沙班（Xarelto）、阿哌沙班（Eliquis）和依度沙班（Savaysa）。1,2
药理学
凝血级联反应是由多种因子控制的复杂通路。抑制其中一个元素可以关闭整个过程。凝血途径的最后步骤涉及通过凝血酶原酶和Xa因子将凝血酶原转化为凝血酶。然后凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血凝块。直接Xa因子抑制剂通过选择性抑制Xa因子和凝血酶原酶活性来减少凝血酶的产生。直接凝血酶抑制剂，如达比加群，抑制凝血酶以防止纤维蛋白的形成和血凝块的发展。2-6
治疗应用
尽管特定药物之间存在细微差别，但NOACs总体上具有相似的适应症，例如降低卒中和系统性栓塞的风险（在非瓣膜性心房颤动中）以及治疗和预防深静脉血栓形成和肺栓塞。每种NOAC的常规剂量和给药方案比华法林更少依赖于患者个体情况。达比加群150 mg应每日两次与一整杯水一起服用。利伐沙班的剂量根据适应症而变化，剂量范围为10至20 mg，频率为每日一次或两次。15 mg和20 mg的利伐沙班片剂应与食物同服，尽管10 mg片剂不需要这样做。阿哌沙班的剂量和频率根据适应症而变化，但范围为每日一次或两次2.5至10 mg。依度沙班的剂量为每日一次60 mg，无论适应症如何。特定肌酐清除率或药物相互作用的剂量调整在药品说明书中给出。2-6
比较疗效
缺乏直接的头对头试验使得比较NOACs的疗效和安全性变得困难。然而，用于批准基础的临床试验是相似的，每项研究都是多国非劣效性研究，将药物与华法林（剂量目标国际标准化比值为2:3）进行比较，并使用首次卒中或系统性栓塞事件的发生作为主要复合终点。尽管非劣效性边界在各研究间有所不同，但每种新药物都显著证明了对华法林的非劣效性。每项研究还检查了每种新药物与华法林相比的安全性，特别关注各种出血风险。3-7
尽管存在局限性，但间接比较在确定NOACs之间的差异方面可能有所帮助。Skjøth及其同事比较了4项临床试验（ENGAGE-AF、RE-LY、ROCKET-AF和ARISTOTLE）中NOACs与华法林的疗效和安全性终点。与依度沙班（60 mg）相比，阿哌沙班在疗效上相似，但与较低的临床相关或重大出血相关（HR 0.79；95% CI，0.70-0.90）。达比加群在降低卒中方面显示出比依度沙班更高的疗效（卒中HR 0.73；95% CI，0.55-0.96），尽管它也与更多的"其他部位出血"相关。在疗效或死亡率方面，依度沙班和利伐沙班之间没有差异，但利伐沙班与更多的重大或临床相关出血相关（HR 1.20；95% CI，1.08-1.32）。
不良反应
与NOACs相关的大多数不良反应与出血风险增加有关，这可能很严重甚至致命。应教育患者了解失血的体征和症状。增加出血风险的药物（抗血小板药物、肝素、纤维蛋白溶解疗法和长期非甾体抗炎药）会进一步增加这种风险。达比加群和利伐沙班的重大出血率与华法林相似（达比加群HR 0.97；95% CI，0.84-1.12；利伐沙班HR 1.04；95% CI，0.90-1.20）。与华法林相比，阿哌沙班和依度沙班的出血风险降低（阿哌沙班HR 0.69；95% CI，0.60-0.80；依度沙班HR 0.84；95% CI，0.73-0.97）。其他不良反应包括胃肠道反应，如消化不良和胃食管反流病。2-7
药物相互作用
所有4种NOACs都是P-糖蛋白（P-gp）转运体的底物，而利伐沙班和阿哌沙班也是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的底物。任何同时给药的诱导或抑制CYP3A4和/或P-gp的药物都可能改变这些药物的暴露量。利伐沙班和阿哌沙班不应与联合P-gp和CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑、利托那韦、克拉霉素）或诱导剂（例如，卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草）一起使用。达比加群和依度沙班不应与P-gp诱导剂（如利福平）一起使用。P-gp抑制剂和达比加群的剂量减少不是必需的，除非患者有中度肾功能损害（肌酐清除率30-50 mL/min）。2-6
安全问题
NOAC剂的主要风险是出血。相反，如果提前停用任何口服抗凝剂，且未开始替代抗凝剂，则血栓事件的风险可能会增加。如果需要逆转抗凝剂的效果（例如，急诊手术），VKAs可以用维生素K、新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物浓缩物逆转。NOACs的逆转剂更为有限。依达赛珠单抗（idarucizumab）是一种专门针对达比加群的逆转剂，于2015年10月获批；其他NOACs的逆转剂正在开发中。1,8
参考文献
- FDA批准用于心脏手术的新抗血小板药物。美国食品药品监督管理局网站。2015年6月22日。访问于2015年8月21日。
- FDA简报文件：Kengreal® NDA 204-958。美国食品药品监督管理局网站。2015年4月15日。访问于2015年9月25日。
- Kengreal™ [药品说明书]。新泽西州帕西帕尼：The Medicines Company；2015年7月更新。
- Kengreal。Micromedex [在线数据库]。科罗拉多州格林伍德村：Truven Health Analytics。2015年6月30日更新。
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. 坎格雷洛在经皮冠状动脉介入治疗中对缺血事件的血小板抑制作用。新英格兰医学杂志。2013年3月10日；368:1303-1313。
珍妮弗·L·克鲁兹（Jennifer L. Cruz），药学博士（PharmD），美国药学理事会认证药剂师（BCPS），是北卡罗来纳大学埃舍尔曼药学院临床教育助理教授。凯瑟琳·萨默斯（Katherine Summers）是北卡罗来纳大学埃舍尔曼药学院的药学博士候选人。
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