左侧显示的是整合酶的"intasome"结构，由四个相同的四部分复合体（粉色）连接形成一个16部分复合体，包裹住病毒DNA（蓝色）。右侧显示的是整合酶在较简单的四部分复合体（粉色）状态，此时它在HIV衣壳内与病毒RNA（绿色）相互作用。[索尔克研究所]
目前，HIV感染的症状可以通过终身治疗得到控制。然而，尚无治愈方法，且由于药物耐药性的发展，需要寻找新的治疗靶点。逆转录病毒整合酶是一个有前景的治疗靶点，它在病毒复制周期中有两个功能，每个功能都需要不同的结构。
在感染早期阶段，整合酶在寡聚体"intasome"组装中发挥作用，催化病毒DNA整合到宿主染色质中。在感染晚期阶段，四聚体整合酶结合病毒RNA并指导核糖核蛋白复合体凝聚到衣壳核心中。但介导这些不同事件的HIV-1整合酶组装的分子结构一直不为人知。
现在，索尔克研究所的研究人员首次捕获了这些功能之间的结构变化，创建了整合酶在两种角色中的新型3D模型。
"我们刚刚发现，这些我们研究多年的整合酶蛋白执行着意想不到的功能，比如与RNA相互作用，"索尔克研究所副教授Dmitry Lyumkis博士表示，"确定整合酶如何与RNA相互作用将帮助我们更好地理解这一新功能，并指导设计新型且更有效的HIV治疗药物。"
这项研究发表在《自然·通讯》杂志上，论文标题为"寡聚体HIV-1整合酶结构揭示intasome组装和RNA结合的功能可塑性"。
整合酶执行DNA插入过程，这是逆转录病毒复制周期的标志性步骤，使该蛋白成为Dolutegravir等HIV-1药物的明显靶点。然而，HIV-1进化迅速，容易产生药物耐药性。2023年，Lyumkis发现了整合酶如何调整其结构以逃避Dolutegravir的作用。
未来的药物可以不针对DNA插入过程中的整合酶，而是针对其新近发现的第二个功能：在新产生的病毒RNA被包装到已离开细胞的新生病毒中时与之相互作用。
"关于整合酶在HIV复制后期阶段的作用知之甚少，"索尔克研究所Lyumkis实验室的博士后研究员Tao Jing博士表示，"我们利用冷冻电子显微镜发现这一神秘时期的整合酶结构，对HIV研究来说是一个重要进展。"
研究人员使用冷冻电子显微镜收集了两种不同的整合酶结构：1）将病毒DNA整合到宿主细胞基因组中的形式，以及2）在HIV复制过程后期可能与新产生的病毒RNA相互作用的形式。
首先，他们确定了整合酶形成"intasome"（一种特殊的蛋白质和病毒DNA组装体）时的结构。在这种intasome形式中，整合酶由四个相同的四部分复合体连接形成一个16部分复合体。
其次，他们确定了整合酶与RNA相互作用时的蛋白质结构。此时，蛋白质放弃了庞大的十六部分复合体，转而采用更简单、更小的四部分复合体。基于这种四部分结构，研究团队对整合酶如何与RNA相互作用有了初步认识，并计划进行后续研究以确认他们的推测。
更具体地说，作者写道，他们"确定了野生型HIV-1[整合酶]四聚体和intasome十六聚体的冷冻电镜结构"。他们补充说，这些结构"揭示了显著的可塑性，利用[整合酶]C端结构域和相邻连接子组装成功能不同的寡聚形式。对新发现的保守界面的改变表明，两种[整合酶]功能在体外和HIV-1感染过程中都与四聚化相关。"
整合酶是一种高度适应性的蛋白质，能够构建16部分复合体，然后分解为四部分复合体。Lyumkis表示，这种灵活性令人惊讶，尽管一些结构变化很微妙，但它们可能对药物开发过程产生重大影响。
"我们创建了HIV复制关键步骤中整合酶结构的首批蓝图，"索尔克研究所Lyumkis实验室的博士后研究员Zelin Shan博士表示，"现在我们可以利用这些蓝图设计适合该结构的新药物，从而破坏破坏性的HIV-1侵入和复制过程。"
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