多发性骨髓瘤中预防静脉血栓栓塞的最新研究进展 - 创新药物

多发性骨髓瘤患者发生静脉血栓栓塞(VTE)的风险显著增高，尤其是在诊断后的第一年内。

多种疾病相关和患者相关因素会进一步放大这一风险，例如肥胖、手术、合并症和高龄。改善了治疗效果的新型治疗方案也增加了VTE风险。

"自蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物[IMiDs]和单克隆抗体等新型治疗药物引入以来，血栓形成已成为发病率和死亡率的主要原因之一，"2022年一份关于多发性骨髓瘤血栓形成的立场文件指出。"这表明，为多发性骨髓瘤患者预防血栓形成的最佳策略仍是未满足的临床需求。"

意大利罗马天主教大学的瓦莱里奥·德·斯特凡诺医学博士及其同事解释说，免疫调节药物沙利度胺和来那度胺估计会使基础VTE风险增加3-4%。将高剂量地塞米松、多药化疗或阿霉素等蒽环类药物添加到沙利度胺、来那度胺或泊马度胺治疗中会显著增加VTE风险，在一些研究中血栓形成的发生率接近26%。相比之下，多发性骨髓瘤中动脉血栓栓塞的发生率要低得多。例如，Myeloma XI试验的观察数据显示发生率为1.3-2.4%。

"由于VTE可能导致多发性骨髓瘤治疗中断、抗凝相关出血风险增加以及长期VTE并发症，从而对患者预后产生负面影响，因此在现实生活中管理VTE风险对医生的日常实践至关重要，"法语骨髓瘤研究组(IFM)的一个专家小组表示。

特定骨髓瘤药物带来的风险增加

"我们很早就知道某些类型的药物会增加骨髓瘤患者血栓形成的风险，"底特律Karmanos癌症研究所多发性骨髓瘤和淀粉样变多学科团队负责人杰弗里·宗德医学博士表示。"当我向患者介绍初始药物组合时，无论是三药还是四药联合方案，我都会立即告知患者需要配合使用支持性治疗。例如，如果我谈到蛋白酶体抑制剂，我会告知患者需要自动配合抗病毒预防治疗。或者，如果我谈到IMiD类药物，就需要进行血栓预防。"

2014年，国际骨髓瘤工作组(IMWG)更新了多发性骨髓瘤患者VTE预防指南。该指南提供了一个简单算法，用于对接受沙利度胺或来那度胺为基础治疗方案的患者进行高风险或低风险分层，这一算法也被纳入国家综合癌症网络(NCCN)关于癌症相关VTE的临床实践指南，并成为控制性临床试验中VTE风险分层的基石。

IMWG指南建议，对于VTE风险因素不超过一个的低风险患者，使用每日81-325毫克的阿司匹林；对于有两个或更多VTE风险因素的高风险患者，使用相当于每日40毫克依诺肝素的低分子量肝素(LMWH)。后者包括所有同时接受高剂量地塞米松或阿霉素治疗的患者。或者，可以使用全剂量华法林，目标国际标准化比值为2-3。

2015年，欧洲骨髓瘤网络关于多发性骨髓瘤相关并发症管理的指南建议，任何开始接受IMiD药物治疗的患者都应在整个治疗期间接受适当的抗凝治疗。

新型风险分层模型

随后在2019年发布了两个新的风险分层模型——SAVED和IMPEDE VTE，以及2022年的PRISM模型。验证研究表明，与IMWG算法相比，这些评分对VTE风险的预测准确性更高，但每个模型都有其局限性：

五变量SAVED评分（手术≤90天、种族、既往VTE、年龄≥80岁、地塞米松>160毫克/月）尚未在未接受IMiD治疗的患者中得到验证。
十变量IMPEDE VTE评分在基于IMiD和非IMiD治疗方案中都得到了验证，但与SAVED一样，它反映的阿司匹林使用数据有限，且不包括2014年后批准的治疗方法，如卡非佐米(Kyprolis)、伊沙佐米(Ninlaro)和达雷妥尤单抗(Darzalex)。
PRISM评分在五变量风险工具中增加了异常中期细胞遗传学，但验证研究表明其对VTE风险的预测能力并不优于SAVED评分。

"迫切需要简化算法以优化血栓预防，"IFM专家小组表示。"极高风险患者非常难以识别，目前既没有来自不同风险评估模型也没有来自指南的明确定义。"

与此同时，诊断后第一年VTE的累积发生率仍然相当高。"与多发性骨髓瘤治疗的改进相比，VTE预防方面进展甚微，"斯特凡诺及其合著者表示。

2011年，多发性骨髓瘤患者VTE的发生率在3%至12%之间。2020年，对Myeloma IX和XI试验数据的分析显示，尽管约88%的患者接受了IMWG推荐的血栓预防治疗，但接受IMiD治疗的新诊断多发性骨髓瘤患者VTE发生率仍高达11.8%。

"这表明仍有空间进行深入研究，以优化识别血液恶性肿瘤高风险患者，这些患者由于疾病及其治疗而存在多种混杂因素，"意大利贝加莫Papa Giovanni XXIII医院的安娜·法兰加医学博士和辛齐亚·贾切里尼表示。

VTE预防的障碍

多发性骨髓瘤中实现最佳VTE预防存在许多障碍。斯特凡诺及其合著者指出，导致凝血增强的机制尚未阐明，有效的、易于使用的血栓风险定义仍有待确定。此外，日常实践中的医生数据显示，当他们就治疗和预防VTE做出决策时，往往依赖临床经验而非指南或其他风险评分算法。

"在我的实践中，我很少计算患者的风险评分来决定使用什么预防措施，"宗德表示。"相反，我和患者会讨论他们的血栓风险、出血风险以及我们计划使用的治疗方案，然后共同决定对这位患者来说最合理的方案。"

他说，无论是三药还是四药治疗方案，他都会立即告知患者所需的支持性治疗是自动包含在内的。"例如，如果我谈到硼替佐米，我会告知患者需要自动配合抗病毒预防治疗。或者，如果我谈到IMiD类药物，血栓预防就是必需的。"

一项针对比利时和法国86名IFM医师成员的VTE预防实践调查显示，直接口服抗凝药(DOACs)是抗血栓药物的首选，阿哌沙班和利伐沙班是最常用的处方药，无论患者年龄或伴随的VTE风险因素如何。少数医生表示不考虑使用DOACs，原因是对批准状态、出血风险、缺乏解毒剂和肾功能损害的担忧。

使用依诺肝素或替扎帕林的低分子量肝素(LMWH)治疗是第二受欢迎的抗血栓药物选择，尽管剂量偏好各不相同。阿司匹林是第三选择，通常每日剂量为75毫克。

超过三分之二的医生表示，他们会将血栓预防持续到诱导治疗或复发治疗中基于IMiD的治疗结束。尽管IMWG建议所有接受抗骨髓瘤治疗的患者（包括无风险因素的患者）都应接受VTE预防，但IFM调查中三分之一的医生表示，他们不会为接受非IMiD治疗的患者开具血栓预防处方。

美国学术医疗中心的医生似乎做得也不太好。2022年对GRIFFIN试验数据的回顾性分析显示，在接受来那度胺、硼替佐米和地塞米松(RVd)或RVd加达雷妥尤单抗(D-RVd)治疗的新诊断多发性骨髓瘤患者中，VTE发生率高于预期，达到12.9%。尽管两种治疗方案的VTE发生率没有差异，但总体研究人群中15.9%的患者从未接受过预防治疗，34.6%的患者在首次VTE发作时未接受预防治疗。

"我们目前的数据表明，该人群中VTE预防的使用并不理想，"研究人员总结道。"即使在美国的学术医疗中心，VTE预防性治疗的依从性也可能不理想。"

研究团队表示，结果表明存在一个未满足的需求，即改善和优化新诊断多发性骨髓瘤患者对抗血栓预防的依从性，即使是对那些被认为VTE风险较低的患者。"有必要进行更多、更大规模的前瞻性研究，以了解在所有新诊断多发性骨髓瘤患者中如何最佳使用VTE预防，这应由经过验证的多发性骨髓瘤VTE预测工具指导，甚至包括那些被分类为VTE风险较低的患者。"

德国海德堡大学医院的埃利亚斯·卡尔·迈医学博士表示，GRIFFIN分析提供了其他重要见解。VTE在整个治疗过程中持续发生，VTE风险似乎主要取决于治疗持续时间，他指出。"即使是较小剂量的来那度胺，如在维持治疗期间，似乎也具有显著的引发VTE的潜力。"

迈补充说，该分析还凸显了医生在做出VTE预防决策时所依赖的有限且证据不足的数据，即使使用SAVED、IMPEDE VTE和PRISM评分也是如此。"迫切需要进行预防多发性骨髓瘤患者VTE的治疗策略临床试验。"

他表示，应评估低分子量肝素、阿司匹林和DOACs等抗血栓药物，以及风险适应性应用、VTE预防的最佳剂量和持续时间。