临床医生常推动某些生物标志物从单纯的临床试验参考指标转变为替代终点，后者能衡量治疗效果并作为新药审批的基础。与此同时，监管机构往往不愿接受生物标志物数据替代更明确的临床结局指标。
美国食品药品监督管理局(FDA)对生物标志物的重视程度因机构高层人事变动而蒙上阴影。曾批评使用生物标志物支持加速审批的文尼·普拉萨德博士在过去一年内两次担任并卸任FDA生物制品评价与研究中心负责人。今年2月，基因治疗公司瑞健生物(Regenxbio)为其黏多糖贮积症II型疗法RGX-121收到FDA的完整回复函(CRL)，其中特别指出FDA对采用脑脊液HS D2S6作为预测临床获益替代终点存在异议。
百时美施贵宝(BMS)转化研究总监安·蒙根接受《Pharmaceutical Technology》采访，探讨生物标志物如何助力构建替代临床终点，以及试验中生物标志物指标与临床结局指标的平衡问题。
问：FDA自2007年设立生物标志物资格认定计划以来，仅批准六项临床生物标志物。新生物标志物进入临床应用的速度是否过慢？
安·蒙根： 我认为存在一个误区：生物标志物并非必须获批才能发挥作用。超过90%甚至95%用于临床开发的生物标志物，其实无需获得临床决策审批。
生物标志物帮助药企了解药物及其药效学特征。没有生物标志物，临床试验就相当于黑箱实验——药物有效或无效都无从知晓，更无法优化迭代。
早期临床研究通常不会大量公布生物标志物数据，除非有特定原因：当某些生物标志物能明确指示疾病进程时，可获批为替代终点；预测性生物标志物则用于患者入组，可能发展为与药物绑定的伴随诊断工具。除此之外，若生物标志物仅用于内部研发且不直接影响患者，监管机构未必需要审批。
问：研究者与监管机构在生物标志物作为替代终点的价值上是否存在普遍分歧？
答： 监管机构对批准替代终点普遍持保守态度，因其尚不能确证药物真正改变了疾病进程。以多发性骨髓瘤为例，行业推动将微小残留病(MRD)阴性作为生物标志物——该指标反映能否在患者骨髓或血液中检测到骨髓瘤细胞。
FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)曾以12:0全票通过该方案。但全票通过恰恰说明争议已消除，这意味着可能因等待充分数据而延误过久。监管机构的保守源于避免撤销已批准决定的责任，他们必须保护患者安全。因此关键在于持续对话，明确未满足医疗需求的程度与紧迫性。
问：试验如何平衡收集生物标志物数据与长期生存结果的需求？
答： 在阿尔茨海默病等病程漫长或罕见疾病领域，若生物标志物能充分反映疾病进展，更积极地采用替代临床终点将极大惠及患者。这看似对患者和支付方不够公平——他们无法像其他疾病那样确信药物疗效，但必须与该疾病的未满足需求规模相权衡。
问：FDA高层人事变动带来对生物标志物价值的不同观点，其立场是否可预测？
答： 无论FDA人员构成如何变化，科学终将胜出。药物审批并非由单一监管机构决定，全球FDA、欧洲药品管理局(EMA)等机构在充分科学证据面前会形成共识。虽然其他因素可能导致审批放缓，但这一趋势不会改变。
作为行业共同体，我们深信生物标志物有助于深入理解药物、疾病及患者长期获益。这些数据对支付方同样有价值——它们能证明药物是否真正实现长期患者获益。
问：您将在本月西海岸肿瘤临床试验会议上讨论优化生物标志物选择以加速肿瘤药物开发，具体将涉及哪些内容？
答： 我将阐述转化研究框架，重点说明如何通过新药认知规划后续步骤。核心不是具体选用哪种生物标志物，而是针对靶点、生物学机制、疾病特征及治疗格局，提出关键科学问题。
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