慢性偏头痛中的认知障碍：临床样本的横断面研究 - 认知障碍

摘要

认知障碍已在偏头痛发作的所有阶段和发作间期被描述。然而，慢性偏头痛(CM)中这种障碍的患病率和表型尚未得到研究。

目的： 本研究旨在评估CM患者客观认知缺陷的患病率及其病因学基础因素。

方法： 144名CM患者和44名年龄匹配的低频发作性偏头痛(EM)患者（每月最多4天头痛）参与了本研究。神经精神特征使用医院焦虑抑郁量表(HADS)进行测量。认知功能通过蒙特利尔认知评估(MoCA)、数字符号替代测试(DSST)、雷伊听觉言语学习测试(RAVLT)和感知缺陷问卷(PDQ-20)进行评估。

结果： 与EM相比，CM受试者在所有测试中均表现出更高的主观和客观认知障碍。与EM相比，CM患者获得RAVLT得分处于较低四分位范围的可能性高出4倍（比值比[OR] 3.8；95%置信区间[95%CI] 1.5-9.6；p=0.005）。在MoCA中，CM患者在记忆/延迟回忆(65.3%)、注意力(46.5%)、抽象思维(30.6%)和语言(27.1%)方面表现出最显著的障碍。慢性头痛和教育水平，而非性别、抑郁或焦虑，是认知障碍的独立预测因子。

结论： 即使在最轻微可能的疼痛期间，认知障碍在CM人群中也很普遍，可能由中枢敏化引起。对EM进行及时的预防性治疗是必要的。

关键词： 偏头痛；慢性偏头痛；认知；记忆；抑郁

摘要（葡萄牙语翻译）

认知障碍已在偏头痛发作的所有阶段和间歇期被描述。然而，慢性偏头痛(EC)中这种障碍的患病率和表型尚未得到研究。

目的： 本研究旨在评估EC患者客观认知缺陷的患病率及其病因学基础因素。

方法： 144名EC患者和44名年龄匹配的低频发作性偏头痛(EE)患者（每月最多4天头痛）参与了本研究。神经精神特征使用医院焦虑抑郁量表(HADS)进行测量。认知功能通过蒙特利尔认知评估(MoCA)、数字符号替代测试(DSST)、雷伊听觉言语学习测试(RAVLT)和感知缺陷问卷(PDQ-20)进行评估。

结果： 与EE相比，EC受试者在所有测试中均表现出更高的主观和客观认知障碍。与EE相比，CM患者获得RAVLT得分处于较低四分位范围的可能性高出4倍（比值比[OR] 3.8；95%置信区间[95%CI] 1.5-9.6；p=0.005）。在MoCA中，EC患者在记忆/延迟回忆(65.3%)、注意力(46.5%)、抽象思维(30.6%)和语言(27.1%)方面表现出最显著的障碍。慢性头痛和教育水平，而非性别、抑郁或焦虑，是认知障碍的独立预测因子。

结论： 认知障碍在慢性偏头痛人群中很普遍，即使在非常轻微的疼痛期间也可能存在，并可能由中枢敏化引起。对发作性偏头痛进行及时的预防性治疗是必要的。

关键词： 偏头痛障碍；慢性偏头痛；认知；记忆；抑郁

偏头痛是最常见的疼痛障碍之一，其患病率影响高达25%的年轻女性¹。慢性偏头痛(CM)是一种致残性疾病，患病率高达5.1%，在俄罗斯可能甚至更高²,³。在两项大型流行病学研究(CaMEO和AMPP)中，通过MIDAS评估的残疾程度高达38-45分(严重残疾)⁴。在CM中，严重残疾的比例达到79-82%。CM的残疾传统上与持续性疼痛、常规疼痛加重以及急性治疗反应不足相关。

然而，与健康对照组相比，已有数据显示偏头痛患者在发作间期⁵,⁶,⁷或发作期⁸,⁹的认知表现较差。研究表明，偏头痛患者可能在执行/注意力和视觉空间领域表现出选择性缺陷⁶,¹⁰。这些认知症状对患者残疾有显著影响⁹。大多数情况下，患者会经历各种认知方面的可逆性困难，包括注意力、执行功能、心理运动速度、语言和记忆。即使头痛缓解后，这些缺陷仍可能持续存在，约60%的患者报告有虚弱、疲劳、抑郁和注意力集中困难¹¹,¹²。Gil-Gouveia等人的系统性综述证实了这些发现¹³，该综述得出结论：认知症状在偏头痛发作现象的所有阶段都有描述。

主观和客观认知障碍在重度抑郁症中研究相对充分¹⁴。抑郁症与偏头痛特别是CM共病率很高。与健康对照组相比，CM患者患抑郁症的风险增加3.8倍¹⁵，高达85%的CM患者有某种程度的抑郁症¹⁶。这意味着抑郁症可能是偏头痛认知下降的主要原因。

然而，一些作者表明，在发作性偏头痛(EM)和纤维肌痛患者中，主观认知症状与抑郁症之间没有联系⁷,¹⁷。在对EM受试者的前瞻性研究中，Gil-Gouveia等人证明所发现的差异与年龄、性别、读写能力、焦虑、疼痛强度或发作持续时间无关，且完全可逆⁸。Santangelo等人最近的一项研究也表明，偏头痛患者的认知表现与抑郁症之间没有相关性¹⁸。认知问题可能与偏头痛发作期间的可逆性脑功能障碍有关。

关于CM中认知表现的研究仍然缺乏。然而，一些作者证明随着头痛频率增加，认知技能下降¹⁹,²⁰。CM患者可能会经历持续性头痛或频繁的偏头痛发作，几乎重叠的前驱期或后驱期症状。基于这些数据，我们假设CM患者可能会经历显著的认知下降，这可能大大增加他们的残疾程度。

偏头痛中的认知表现研究不足。研究包括EM受试者，无论是发作期还是发作间期。基于上述考虑，本研究旨在调查CM患者的认知特征，使用广泛可用且易于使用的蒙特利尔认知评估(MoCA)和数字符号替代测试(DSST)工具，以及其他认知测量工具。此外，我们将他们的认知表现与低频EM受试者进行了比较，并研究了认知障碍与心理症状(如抑郁和焦虑)之间的可能关系。

方法

研究了144名CM患者和44名年龄匹配的低频EM患者(每月最多4天头痛)。所有受试者均在Alexander Vein头痛诊所招募。纳入标准为：a)年龄18-59岁；b)根据国际头痛障碍分类-III beta定义的CM或EM病史。诊断由专科头痛神经科医生在患者就诊时做出；c)书面知情同意。CM患者在就诊时头痛最轻微或无头痛时被纳入(疼痛强度范围为0-4厘米，采用10厘米视觉模拟量表(VAS)，平均强度为2.1厘米)。首次就诊时头痛加重的患者可在下次就诊无/轻度头痛时纳入。EM患者必须在至少48小时内无头痛，以最大限度地减少后驱期认知功能障碍的可能性。记录患者人口统计学和病史，并进行完整的神经系统检查以排除继发性头痛。使用医院焦虑抑郁量表(HADS)²¹评估抑郁和焦虑。HADS将抑郁/焦虑定义为0-7分为无，8-10分为亚临床，超过11分为临床。

所有组的排除标准为：主要精神障碍(轻度或中度抑郁和焦虑除外)、使用苯二氮䓬类药物、抗抑郁药和抗惊厥药(这些药物必须在研究前至少两周停用)或在检查前六小时内摄入"急救"药物。该研究获得了谢东诺夫大学伦理委员会的批准。

记录了人口统计学和临床特征，如疾病持续时间、每月头痛天数以及检查时的疼痛强度。使用感知缺陷问卷(PDQ-20)、蒙特利尔认知评估(MoCA)、数字符号替代测试(DSST)和雷伊听觉言语学习测试(RAVLT)评估认知功能。

PDQ-20旨在提供认知功能障碍的自评测量²²。该工具包含20个问题，提供对认知功能多个领域的评估：注意力/集中力、回顾性记忆、前瞻性记忆以及计划/组织。

MoCA旨在评估整体认知状态和多个认知领域：记忆、注意力、语言、定向、视觉空间和执行功能。MoCA总分范围为0(最差表现)到30(最佳表现)，26分被用作轻度认知障碍的临界值²³。

DSST是一项纸笔认知测试，呈现在单张纸上，要求受试者根据位于页面顶部的键将符号与数字匹配。受试者将符号复制到数字行下方的空格中。90秒内正确符号的数量构成得分。DSST是受多个领域影响的认知功能障碍的有效且敏感的测量工具²⁴。DSST表现与现实世界的功能结果相关。

RAVLT评估多种功能：短期听觉-言语记忆、学习率、检索率、学习策略等²⁵。参与者获得15个不相关的单词列表，并要求在五个不同试验中重复(试验1-5)。然后给出另一组15个不相关的单词，患者必须再次重复原始的15个单词列表，并在20分钟后再次重复(试验6)。我们评估了三个参数：总学习量(五次试验中正确回忆单词的总和)、学习率(试验5中回忆的单词数减去试验1中回忆的单词数)和延迟回忆(试验5中回忆的单词数减去20分钟后试验6中回忆的单词数)。

进行Shapiro-Wilk正态性检验，以评估人口统计学、认知和行为变量的分布。使用Mann-Whitney检验和卡方检验(或Fisher精确检验，视情况而定)，比较EM和CM患者在人口统计学、神经精神和认知方面的差异。还将患者在MoCA上的表现与已发表的常模数据进行比较，以确定有多少人具有临床相关的认知障碍²³。在CM患者样本内，通过Spearman秩相关系数进行临床、神经精神和认知变量之间的关联。名义变量以相对(%)频率表示，而连续变量以中位数和四分位距(Q1, Q3)表示。显著差异设定为双尾p值<0.05。所有分析均使用Statistica 12版(Statsoft Inc., Palo Alto, CA, USA)进行。

结果

招募了144名连续诊断为CM的患者(132名女性和12名男性)。此外，还纳入了44名低频EM患者(40名女性和4名男性)(见表1了解人口统计学和临床特征摘要)。总共67.4%的患者同时患有药物过度使用性头痛(MOH)。超过90%的这些患者使用曲普坦类药物，其余患者则过度使用含咖啡因的止痛药或曲普坦类药物加复合止痛药。

表1. 患者群体的临床和人口统计学特征。

与EM患者相比，CM患者表现出更高水平的抑郁和焦虑。然而，由于本研究排除了具有临床相关抑郁/焦虑的受试者，因此我们的两组均显示HADS定义的无抑郁。焦虑在CM人群中达到亚临床水平。

与EM相比，CM受试者在PDQ-20测量中表现出更高的主观认知障碍(所有认知测试得分见表2)。有趣的是，PDQ-20表现与任何客观认知测试(DSST、RAVLT或MoCA)都不相关，但与抑郁和焦虑水平呈正相关(Spearman rho=0.38和0.24，分别)。

表2. 慢性偏头痛和发作性偏头痛人群的认知特征。

CM受试者的DSST表现显著较低。此外，28.5%的CM患者和仅13.6%的对照组患者DSST得分处于较低四分位范围内(p=0.04)。

与低频EM对照组相比，CM受试者的RAVLT总学习得分也显著较低。此外，总学习得分在两组中均未达到先前公布的相应年龄组的临界值²⁵(p=0.0001)。与EM队列相比，CM患者获得RAVLT总学习得分处于较低四分位范围的可能性高出4倍(比值比[OR] 3.8；95%置信区间[95%CI] 1.5-9.6；p=0.005)。

与EM受试者相比，CM受试者的MoCA结果较低，但两组均在正常范围内。尽管如此，18%的CM受试者和6.8%的对照者在无痛或几乎无痛时得分低于轻度认知障碍的临界点(26分)(p=0.09)。CM患者在记忆/延迟回忆(65.3%)、注意力(46.5%)、抽象思维(30.6%)和语言(27.1%)方面表现出最显著的障碍。

在有和无MOH的患者之间未观察到认知表现的差异。测试时的疼痛强度与认知表现无关。

我们未观察到神经精神参数与客观认知测试表现之间存在任何临床显著相关性(表3)。有趣的是，焦虑与RAVLT和MoCA得分呈正相关，表明轻度焦虑甚至可能有助于提高认知表现。

表3. 慢性偏头痛患者临床参数、认知得分和行为得分之间的相关性。

为了进一步研究神经精神和其他参数对CM患者认知状态的影响，使用多元线性回归分析了DSST表现(作为多个认知功能的一般测量)(表4)。发现教育年限和慢性头痛影响DSST得分(p=0.02和p=0.04，分别)。抑郁和焦虑对认知表现没有影响。

表4. 影响慢性偏头痛认知障碍的因素。

讨论

本研究旨在调查CM的认知特征。在过去十年中，有关无先兆偏头痛患者认知缺陷的数据不断涌现⁵,⁶,⁷,⁸,¹⁰,¹¹,¹²,¹⁸,¹⁹,²⁰,²⁶，无论是在发作期还是发作间期。在偏头痛发作期间，每个阶段都已证明存在认知障碍，包括前驱期和后驱期等非疼痛阶段。此外，已证明发作间期认知缺陷的严重程度与头痛频率相关¹⁹,²⁰。本研究表明，即使在最轻微可能的头痛或无头痛时，CM患者也表现出显著的认知障碍。

PDQ-20结果显示，相当数量的CM患者存在主观认知下降。然而，这些报告与抑郁相关，而非与客观测试相关，这意味着在工作和家中不抱怨认知问题的患者实际上可能仍然显著受损。

已证明CM患者在认知的不同方面存在显著缺陷，包括用DSST测量的"复杂注意力"²⁴、用RAVLT测量的记忆，以及其他领域，包括MoCA所证明的语言和抽象思维。这些差异是与低频EM受试者比较时发现的。CM可能表现为非常频繁的偏头痛发作，其中前一次发作的后驱期与下一次发作的前驱期在时间上非常接近；它们甚至可能重叠。CM也可能表现为经典偏头痛疼痛与之间较轻疼痛的混合。在这两种情况下，与发作相关的认知功能障碍可能持续存在并在发作间期被检测到。已推测偏头痛发作期间的认知变化是由可逆性脑功能障碍引起的¹³。我们的发现似乎证实了这一假设。这可以解释为什么CM患者即使在无痛时也面临持续的认知障碍。

然而，值得注意的是，低频EM患者也具有一定程度的认知障碍。例如，在RAVLT中，这些患者的得分低于30-39岁受试者接受的临界值(55.9个单词)²⁵，这意味着偏头痛发作期间的脑功能障碍可能不完全可逆，并可能在头痛慢性化过程中变得非常稳定。

类似的认知变化在重度抑郁症中也有描述，甚至被列入DSM-5中重度抑郁症的诊断标准²⁷。由于抑郁症与偏头痛和其他类型的慢性疼痛高度共病，很自然地假设该患者人群中认知障碍至少部分是由抑郁症引起的。

在本研究中，我们招募了患有轻度、中度或无抑郁的CM患者，以调查其他因素的病因学作用。未发现抑郁和焦虑水平与任何认知表现的客观测量之间存在相关性。此外，研究中CM的存在，而非抑郁，是DSST表现更差的独立危险因素。这些发现证实了Ferreira等人在各种类型慢性疼痛患者中的研究²⁸。本研究表明，神经精神参数可能不是慢性疼痛中认知功能障碍的唯一原因。

在我们的发现中，只有教育水平和慢性疼痛预示着更差的认知表现，而性别、疾病持续时间和抑郁焦虑则没有。有趣的是，急性治疗过度使用和MOH在我们的人群中并未影响认知功能。最近，在小规模CM人群中也显示了这一点²⁹。虽然较低的教育水平是认知表现的既定不利因素²⁵,³⁰，但慢性疼痛本身的影响，而非相关的抑郁症，是一个新发现。

偏头痛慢性化与中枢敏化(CS)密切相关，中枢敏化在每次发作期间发展，并随着疼痛慢性化逐渐变得持续。已在慢性疼痛和CM患者的脑中描述了适应不良的神经可塑性，包括导水管周围灰质、苍白球和纹状体，加强了它们与其他负责痛觉和认知区域(前额皮层、前扣带 gyrus、杏仁核和岛叶皮层)的连接，增加兴奋性并最终导致灰质萎缩³¹,³²,³³。这可以解释为什么认知缺陷也变得慢性化，并可在疼痛缓解和后驱期结束后被检测到。此外，尚不清楚这种适应不良的过程何时变得不可逆，导致部分CM患者经历持续的认知障碍并对头痛治疗产生耐药性。先前已证明，抑郁症中类似的认知变化在约一半的患者缓解后仍然存在³⁴。

鉴于这些发现，对EM及时开始预防性治疗是必要的，以防止CS、头痛慢性化和持续性认知障碍。

优势：据我们所知，这是第二项关于CM患者认知表现的研究；前一项研究样本量较小且最近才发表²⁹。在我们的研究中，使用不同工具跨多个领域测试了认知表现。DSST和MoCA易于使用，只需约10分钟即可完成，使其易于在常规临床实践中应用。

本研究有几个局限性。首先，样本量相对较小。其次，尽管我们试图通过排除严重抑郁症患者来控制抑郁症，但该疾病和焦虑水平在CM组中仍然较高。这是由于CM和抑郁症之间的高共病率以及相应地难以仅招募无抑郁症的患者。此外，观察到的CM患者认知下降可能部分由其他混杂变量引起，如研究中未评估的睡眠障碍。

总之，CM患者在最轻微疼痛和无痛时，在包括记忆和注意力在内的几个认知领域表现出显著受损的表现。认知缺陷是持续的，与偏头痛加重无关。慢性疼痛(和教育水平)而非临床参数或抑郁症是CM受试者认知下降的独立预测因子。CM中的认知障碍可能由负责痛觉、抗痛觉和认知的脑区中的CS和适应不良的神经可塑性引起。这些发现证实了对EM进行及时预防性治疗的重要性。DSST和MoCA是易于使用且广泛可用的工具，可用于偏头痛患者耗时的认知测试。需要进行更大样本量的进一步研究，以评估疾病进展和治疗后认知表现的变化。