中度至重度慢性肾脏病无症状患者中显著冠状动脉狭窄的流行情况及其与颈动脉最大内膜中层厚度的关系：一项单中心、前瞻性、横断面研究

目的

冠状动脉疾病是慢性肾脏病（CKD）患者死亡的主要原因；然而，晚期CKD患者中无症状冠状动脉狭窄的实际负担仍不清楚。我们调查了中度至重度（G3-5期）CKD无症状患者中显著冠状动脉狭窄（≥50%）的流行情况及相关因素。此外，我们评估了颈动脉最大内膜中层厚度（IMT）在预测这些患者显著冠状动脉狭窄方面的有用性。

方法

我们在一项前瞻性横断面研究中纳入128名患者（男性：68.0%；平均年龄：70.3±11.2岁；平均估算肾小球滤过率：37.6±12.9 mL/min/1.73 m²）。通过冠状动脉磁共振血管造影评估冠状动脉狭窄的存在和严重程度。同时通过颈动脉超声检查评估颈动脉最大IMT。通过多变量逻辑回归分析探索与显著冠状动脉狭窄存在相关的因素。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析探索颈动脉最大IMT检测显著冠状动脉狭窄的诊断准确性。

结果

76名患者（60%）存在显著冠状动脉狭窄。单变量分析显示，年龄、体重指数、高密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、C反应蛋白和颈动脉最大IMT与显著冠状动脉狭窄的存在相关。然而，多变量逻辑回归分析显示，只有颈动脉最大IMT（比值比：4.86；P<0.001）与显著冠状动脉狭窄的存在相关。颈动脉最大IMT的ROC曲线显著（P<0.001），曲线下面积为0.788（临界值，1.5 mm；敏感性，0.84；特异性，0.58）。

结论

中度至重度CKD患者的显著冠状动脉狭窄流行率很高（60%）。颈动脉最大IMT是与显著冠状动脉狭窄存在相关的主要因素，可能成为这些患者显著冠状动脉狭窄的替代标志物。

引言

冠状动脉疾病是慢性肾脏病（CKD）患者中常见的并发症，被认为是该人群死亡的主要原因。冠状动脉狭窄的程度与不良心脏结局（包括猝死、心肌梗死和不稳定型心绞痛）呈直接关系。因此，及时识别和管理冠状动脉狭窄对于降低心血管死亡和急性冠脉综合征的风险至关重要。

冠状动脉CT血管造影已被广泛用作诊断冠状动脉狭窄的影像学方法。最近一项使用冠状动脉CT血管造影的研究报告称，在早期CKD（G1-3a期）的无症状患者中，近10%存在冠状动脉狭窄（≥50%）。然而，在晚期CKD患者中，由于担心不良反应（特别是造影剂引起的肾病）的风险，通常不进行冠状动脉CT血管造影。

冠状动脉磁共振（MR）血管造影是一种用于诊断冠状动脉疾病的无创影像学方法，可以在不使用造影剂的情况下提供冠状动脉图像。最近的研究报告称，与冠状动脉CT血管造影相比，冠状动脉MR血管造影在检测冠状动脉狭窄方面具有相当的诊断准确性。然而，关于晚期CKD患者冠状动脉狭窄流行情况的报告很少。因此，我们进行了本研究，以明确通过冠状动脉MR血管造影评估的中度至重度CKD（G3-5期）无症状患者中显著冠状动脉狭窄（≥50%）的流行情况及相关因素。此外，我们评估了已被验证的动脉粥样硬化替代标志物——颈动脉最大内膜中层厚度（IMT）在预测这些患者显著冠状动脉狭窄方面的有用性。

方法

伦理批准和知情同意

本研究获得埼玉医疗中心机构审查委员会（S22-058）的批准，并按照赫尔辛基宣言的伦理原则进行。所有参与者在纳入研究前均提供了书面知情同意。

患者

纳入标准为：(i) 年龄≥20岁；(ii) 估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²（CKD G3-5期）。排除标准为：(i) 冠状动脉疾病史；(ii) 肾脏替代治疗，包括肾移植、血液透析和腹膜透析；(iii) 不愿意或无法提供知情同意；(iv) MR成像禁忌症（例如，幽闭恐惧症、起搏器和金属植入物）。

研究设计

这是一项在2022年至2024年期间在埼玉医疗中心进行的前瞻性横断面研究。通过冠状动脉MR血管造影评估冠状动脉狭窄的存在和严重程度。先前的研究已证明颈动脉最大IMT是冠状动脉狭窄的有用替代标志物；因此，本研究也通过颈动脉超声检查对其进行评估。在进行冠状动脉MR血管造影时收集人口统计学和临床实验室数据。通过多变量逻辑回归分析探索与显著冠状动脉狭窄（≥50%）存在相关的因素。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析探索颈动脉最大IMT检测显著冠状动脉狭窄的诊断准确性。

通过冠状动脉MR血管造影评估冠状动脉狭窄

在埼玉中央诊所（埼玉医疗中心的附属医院）使用3.0特斯拉MR扫描仪（Ingenia CX；飞利浦医疗，荷兰阿姆斯特丹）和32通道dStream（飞利浦医疗）躯干线圈进行无增强全心冠状动脉MR血管造影。使用全心三维T1加权涡轮场回波序列（重复时间/回波时间：4.4/2.0 ms）获取解剖图像，采集体素大小为1.43×1.42×1.5 mm，重建体素大小为0.74×0.74×0.75 mm。在冠状动脉MR血管造影前给予硝酸甘油口服喷雾剂（0.3 mg）。使用工作站（Virtual Place Arata；AZE有限公司，东京，日本）探索全心冠状动脉MR血管造影图像。直径<1.5 mm的血管段被排除在分析之外。每张冠状动脉MR血管造影图像由两名经验丰富的放射科医生进行评估。根据先前报告，冠状动脉狭窄的严重程度通过视觉确定，并分类为无狭窄、<50%狭窄、≥50%狭窄和闭塞。根据先前报告，≥50%狭窄被定义为显著狭窄。至少存在一个冠状动脉狭窄病变≥50%的患者被归类为具有显著冠状动脉狭窄。

通过超声检查评估颈动脉最大IMT

在埼玉医疗中心使用7.5 MHz线性换能器（Aplio TA500；东芝，东京，日本）进行颈动脉超声检查。颈动脉IMT评估为动脉后壁上腔-内膜界面和中膜-外膜界面之间的厚度。颈动脉最大IMT定义为在双侧颈总动脉、颈动脉窦和颈内动脉可观察到的血管段中检测到的最大厚度。所有超声扫描均由超声技师进行。在分析颈动脉最大IMT与显著冠状动脉狭窄流行率之间的关系时，根据先前报告，将颈动脉最大IMT分为以下五个等级：≤1.0 mm、1.1-2.0 mm、2.1-3.0 mm、3.1-4.0 mm和≥4.1 mm。

实验室方法

血液和尿液参数在埼玉医疗中心临床实验室进行评估。eGFR使用日本肾脏病学会提供的公式计算。CKD分期（G1-5）基于日本肾脏病学会CKD指南进行分类。根据日本高血压学会指南，高血压定义为血压≥140/90 mmHg或当前使用抗高血压药物。根据日本糖尿病临床实践指南，糖尿病定义为血清糖化血红蛋白浓度≥6.5%或当前使用降血糖药物和/或胰岛素。根据日本动脉粥样硬化学会指南，血脂异常定义为低密度脂蛋白胆固醇≥140 mg/dL、高密度脂蛋白胆固醇<40 mg/dL、甘油三酯≥150 mg/dL或当前使用降脂药物。高尿酸血症定义为血清尿酸≥7.0 mg/dL或当前使用降尿酸药物。

统计分析

使用JMP Pro，版本17（SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA）进行统计分析。对于正态分布的连续变量表示为均值±标准差，对于非正态分布的连续变量表示为中位数[四分位数范围]。通过Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态分布。分类变量表示为数字和百分比。使用多变量逻辑回归分析检测与显著冠状动脉狭窄存在相关的独立因素。在单变量逻辑回归分析中与显著冠状动脉狭窄存在显著相关的参数被纳入多变量逻辑回归分析。为了确保多变量模型的稳定性和可重复性，使用基于最小贝叶斯信息准则的自动变量选择方法进行了额外的多变量逻辑回归分析。使用ROC曲线分析检查颈动脉最大IMT预测显著冠状动脉狭窄的能力。计算了检测显著冠状动脉狭窄的最佳临界值、ROC曲线下面积（AUC）、敏感性和特异性。使用Youden指数确定最佳临界值，该指数最大化敏感性和特异性的总和。使用Fisher精确检验评估颈动脉最大IMT类别与显著冠状动脉狭窄流行率之间的关系。对于所有检验，p值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

患者特征

图3显示了参与者的流程图。156名CKD G3-5期患者提供了书面知情同意并被纳入研究。其中，22名患者根据纳入和排除标准被排除，其余134名患者接受了冠状动脉MR血管造影。没有患者出现提示冠状动脉疾病的临床症状，如胸痛和呼吸困难。6名患者由于心律失常或呼吸屏气不足导致诊断图像质量不足。因此，128名患者（男性：68.0%；平均年龄：70.3±11.2岁）被纳入分析。他们的平均eGFR为37.6±12.9 mL/min/1.73 m²，CKD分期如下：G3a期，43例（33.6%）；G3b期，42例（32.8%）；G4期，39例（30.5%）；G5期，4例（3.1%）。患者的特征和用药总结在表1中。其中，76名患者（60%）存在显著冠状动脉狭窄。在这76名患者中，26名患者（34%）接受了冠状动脉造影，37名患者（49%）接受了锝-99m四磷酸盐心肌灌注显像。在接受冠状动脉造影的患者中，7名（27%）存在≥90%的冠状动脉狭窄；因此，这些患者接受了经皮冠状动脉介入治疗。在接受心肌显像的患者中，15名（40%）确认存在缺血；因此，这些患者接受了最佳药物治疗。

与显著冠状动脉狭窄相关的因素

单变量逻辑回归分析显示，显著冠状动脉狭窄的存在与年龄（比值比[OR]：1.05，95%置信区间[CI]：1.01-1.08；P=0.005）、体重指数（OR：1.14，95% CI：1.03-1.28；P=0.009）、高密度脂蛋白胆固醇（OR：0.97，95% CI：0.95-0.99；P=0.020）、糖化血红蛋白（OR：2.39，95% CI：1.36-4.65；P=0.001）、C反应蛋白（OR：20.14，95% CI：1.63-484.42；P=0.017）和颈动脉最大IMT（OR：5.17，95% CI：2.79-10.51；P<0.001）显著相关。我们使用在单变量逻辑回归分析中与显著冠状动脉狭窄存在显著相关的变量进行了多变量逻辑回归分析。这些变量之间未观察到多重共线性（所有变量的方差膨胀因子<5）。该分析显示，只有颈动脉最大IMT（OR：4.86，95% CI：2.32-11.62；P<0.001）与显著冠状动脉狭窄的存在相关。我们还使用最小贝叶斯信息准则方法进行了多变量逻辑回归分析。这一额外分析证实，只有颈动脉最大IMT（OR：5.19，95% CI：2.68-10.04；P<0.001）与显著冠状动脉狭窄的存在相关。

颈动脉最大IMT程度与显著冠状动脉狭窄流行率之间的关系

颈动脉最大IMT被确定为与显著冠状动脉狭窄存在显著相关的因素。因此，我们评估了每个颈动脉最大IMT类别中显著冠状动脉狭窄的流行率。颈动脉最大IMT的程度与显著冠状动脉狭窄的流行率显著相关（P<0.001）。

颈动脉最大IMT检测显著冠状动脉狭窄的诊断准确性

颈动脉最大IMT检测显著冠状动脉狭窄的ROC曲线显著（P<0.001）。颈动脉最大IMT的AUC为0.788（95% CI：0.711-0.866），颈动脉最大IMT的最佳临界值（敏感性和特异性最高）为1.5 mm（敏感性，0.84；特异性，0.58）。

颈动脉最大IMT检测≥90%冠状动脉狭窄和心肌缺血的诊断准确性

在接受冠状动脉造影的患者中，颈动脉最大IMT检测≥90%狭窄的ROC曲线不显著（P=0.37），颈动脉最大IMT的AUC为0.617（95% CI：0.394-0.839）。在接受心肌显像的患者中，颈动脉最大IMT检测心肌缺血的ROC曲线不显著（P=0.63），颈动脉最大IMT的AUC为0.548（95% CI：0.356-0.740）。

讨论

在本研究中，我们发现中度至重度CKD患者的显著冠状动脉狭窄流行率很高（60%）。我们还发现，在这些患者中，颈动脉最大IMT是与显著冠状动脉狭窄存在唯一相关的因素。此外，颈动脉最大IMT的程度与显著冠状动脉狭窄的流行率呈正相关。这些结果表明，颈动脉最大IMT可能成为中度至重度CKD患者显著冠状动脉狭窄的替代标志物。

CKD患者的动脉粥样硬化发展和进展加速。一项尸检研究报告称，随着肾功能下降，晚期冠状动脉粥样硬化病变的流行率增加。一项使用冠状动脉CT血管造影的观察性研究报告称，在早期CKD（G1-3a期）患者中，近10%存在冠状动脉狭窄（≥50%）。几项使用冠状动脉造影的研究显示，在开始肾脏替代治疗的CKD患者中，40-45%存在冠状动脉狭窄（≥50%）。在本研究中，冠状动脉MR血管造影显示，中度至重度CKD（G3-5期）患者中60%存在冠状动脉狭窄（≥50%）。这些结果表明，CKD患者的冠状动脉狭窄流行率很高，并且在开始肾脏替代治疗之前就已经存在冠状动脉狭窄。

颈动脉最大IMT是动脉粥样硬化和心血管疾病的已验证替代标志物。几项研究报告称，在无肾功能损害的糖尿病患者中，颈动脉最大IMT与冠状动脉狭窄的存在相关。最近的一项研究表明，在无肾功能损害的非糖尿病患者中，增加的颈动脉最大IMT与冠状动脉疾病的存在和严重程度相关。在本研究中，颈动脉最大IMT的程度与肾功能损害患者中显著冠状动脉狭窄的流行率呈正相关。这些发现表明，颈动脉最大IMT在有和无肾功能损害的患者中都是显著冠状动脉狭窄的有用替代标志物。

在CKD患者中，CKD特异性心血管危险因素（如炎症和氧化应激）以及经典心血管危险因素（包括糖尿病、高血压和血脂异常）被认为是动脉粥样硬化发展和进展的原因。几项研究调查了与CKD患者冠状动脉狭窄相关的因素。一项研究报告称，在早期CKD（G1-3a期）患者中，蛋白尿的存在与冠状动脉狭窄相关。另一项研究发现，在开始肾脏替代治疗的CKD患者中，吸烟、较低的踝臂指数、较大的颈动脉IMT和升高的心肌肌钙蛋白水平与冠状动脉狭窄相关。然而，在本研究中，CKD特异性或经典心血管危险因素均与显著冠状动脉狭窄无关。在单变量分析中，几个心血管危险因素（即年龄、体重指数、高密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白和C反应蛋白）与显著冠状动脉狭窄显著相关。然而，这些显著相关性在多变量分析中未得到确认，表明这些危险因素相互抵消。中度至重度CKD患者的冠状动脉狭窄的主要危险因素可能在不同患者中有所不同。我们的研究结果表明，颈动脉最大IMT可能作为一个替代标志物，整合多个潜在的危险途径；然而，由于样本量相对较小（128名患者，76个事件），研究设计无法排除传统危险因素的独立贡献。需要进一步的大规模研究来明确CKD患者冠状动脉狭窄的危险因素。

本研究有几个优势。首先，我们调查了中度至重度CKD患者的冠状动脉狭窄流行情况。其次，我们评估了这些患者中与显著冠状动脉狭窄相关的因素。第三，我们评估了颈动脉最大IMT检测显著冠状动脉狭窄的诊断准确性。我们的研究结果可能有助于进一步研究晚期CKD患者显著冠状动脉狭窄的流行情况及相关因素。

本研究有一些局限性。首先，本研究是一项横断面设计、单中心、观察性研究，可能存在患者选择偏倚。其次，研究人群仅由日本队列组成，这限制了我们研究结果的普遍适用性。第三，诊断冠状动脉狭窄的金标准是冠状动脉造影；然而，它只能在有限比例的患者（128名患者中的26名，20.3%）中进行，因此大多数患者缺乏血管造影确认，这限制了我们研究队列的诊断确定性。因此，需要额外的前瞻性研究，涉及多中心和多种族人群并使用冠状动脉造影来验证我们的研究结果。

总之，中度至重度CKD患者的显著冠状动脉狭窄流行率很高。颈动脉最大IMT是与显著冠状动脉狭窄存在相关的主要因素，可能成为这些患者显著冠状动脉狭窄的替代标志物。