结核性脑膜炎中的脑梗死模式 - 心脑血管

摘要

结核性脑膜炎(TBM)导致显著的发病率和死亡率。本研究的主要目的是重新评估结核性脑膜炎患者脑梗死中"TB区域"和"缺血区域"的概念。次要目的是评估结核性脑膜炎感染中的脑梗死、血管炎和血管痉挛。2009年至2014年间，招募了TBM患者。进行了神经影像学检查，并记录了脑梗死、血管炎和血管痉挛的发现。梗死根据动脉供应和Hsieh的分类进行分类。共招募51名TBM患者，其中34名患者(67%)有脑梗死。根据Hsieh的分类，20名患者(59%)在"TB区域"和"缺血区域"都有梗死。12名患者(35%)有"缺血区域"的梗死，而2名患者(6%)有"TB区域"的梗死。就血管供应而言，几乎所有患者(35/36)的梗死涉及穿支和皮质分支。25名患者(73%)和14名患者(41%)的梗死分别由外侧豆纹动脉和内侧豆纹动脉供血。15名患者(37%)有血管炎。6名患者(15%)出现血管痉挛。29名有脑梗死的患者(85%)也有软脑膜强化(p=0.002)。总之，梗死主要涉及穿支和皮质分支，而不是"TB区域"与"缺血区域"之分。

引言

进入二十一世纪第二个十年，结核病(TB)仍然是全球重要的感染性疾病。2012年，全球有860万新发结核病病例和130万结核病相关死亡。结核性脑膜炎发生在4%的结核病患者中。结核性脑膜炎导致显著的发病率和死亡率，尤其是当诊断和治疗延迟时。

15-57%的结核性脑膜炎患者会发生脑梗死，主要发生在疾病第三阶段。根据Hsieh及其同事发表的一项研究，75%的梗死发生在由内侧豆纹动脉和丘脑穿通动脉供血的"TB区域"，而仅有11%发生在由外侧豆纹动脉、脉络膜前动脉和丘脑膝状体动脉供血的"缺血区域"。

这一概念已被广泛接受。例如，2011年关于结核性脑膜炎中卒中的综述中讨论了这一概念，也在一本重要的关于发展中国家结核性脑膜炎的神经病学教科书的结核性脑膜炎章节中进行了讨论。

本研究的主要目的是重新评估结核性脑膜炎患者脑梗死中"TB区域"和"缺血区域"的概念。次要目的是评估结核性脑膜炎感染中的脑梗死、血管炎和血管痉挛。

方法学

本研究是对结核性脑膜炎患者的横断面描述性研究。

患者

2009年至2014年间，我们从马来西亚吉隆坡两家大型三级转诊医院——马来亚大学医学中心(UMMC)和吉隆坡总医院——收集了所有结核性脑膜炎患者的资料。

被收治到马来亚大学医学中心和吉隆坡总医院神经科病房的结核性脑膜炎患者被纳入研究。住院后一个月内未进行脑部计算机断层扫描的结核性脑膜炎患者被排除在研究之外。

结核性脑膜炎被分类为"确诊"、"可能"和"疑似"。这一分类基于对Thwaites标准的修改。当脑脊液(CSF)抗酸杆菌直接(AFB)涂片、分枝杆菌培养、聚合酶链反应(PCR)或组织病理学检查呈阳性时，结核性脑膜炎被定义为"确诊"。当患者具有一种或多种活动性肺结核特征、脑脊液以外标本中抗酸杆菌阳性或肺外结核时，结核性脑膜炎被定义为"可能"。

如果患者具有以下至少四个特征，则结核性脑膜炎被定义为"疑似"：脑脊液多形核细胞增多、脑脊液中淋巴细胞为主、脑脊液葡萄糖与血浆葡萄糖比率低于0.5、脑脊液浑浊、病程持续超过五天、无隐球菌感染、意识水平改变、局灶性神经体征或对抗结核药物有反应。

该研究获得了马来亚大学医学中心机构审查委员会和马来西亚卫生部的批准。所有患者或其法定可接受代表提供了书面知情同意书。方法按照批准的指南进行。研究的伦理标准得到满足。信息的隐私得到了维护。我们收集了人口统计学和临床特征数据，如年龄、性别、民族群体、疾病持续时间，以及入院时的症状和体征。

记录了入院时脑脊液检查的信息。记录了脑脊液初压、脑脊液葡萄糖、蛋白、白细胞计数(淋巴细胞和中性粒细胞分类计数)、结核聚合酶链反应、抗酸杆菌涂片、分枝杆菌培养和对抗结核药物的敏感性。此外，记录了肺结核或脊柱结核(TB脊柱)的存在。记录了人类免疫缺陷病毒感染(HIV)等其他易感疾病的患病情况。

根据英国医学委员会标准记录了入院时脑膜炎的严重程度。1期患者格拉斯哥昏迷评分(GCS)为15/15，有脑膜刺激征但无局灶性神经功能缺损。2期患者意识改变或有局灶性神经功能缺损(GCS 11-14)。3期患者有嗜睡、谵妄、偏瘫或截瘫(GCS≤10)。晚期被定义为2期和3期。定期评估患者的临床病程。

所有患者均接受一线抗结核治疗，包括强化期四种药物(乙胺丁醇、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺)，随后是维持期两种药物(异烟肼、利福平)。根据英国感染学会指南，抗结核治疗的总持续时间为12-18个月。所有患者在住院期间和门诊随访期间均接受监督的抗结核治疗。对患有严重结核性脑膜炎的患者给予皮质类固醇治疗。

使用改良Rankin量表(MRS)评估三个月时的临床结局。MRS范围从0到6。0-2分定义为良好结局，3-6分定义为不良结局。

方法

入院时进行脑部计算机断层扫描并记录数据。使用3.0特斯拉Signa HDx MR系统(GE医疗)进行脑部磁共振成像(MRI)。序列包括T1加权(T1W)图像(有和无钆对比增强)、T2加权(T2W)图像、T2液体衰减反转恢复(T2 FLAIR)图像、弥散加权图像(DWI)、表观弥散系数(ADC)和磁共振血管造影(MRA)序列。进行了连续的脑部计算机断层扫描和脑部磁共振成像研究。

所有扫描均由神经放射科医生(HMN和KAAK)和神经科医生(MLST和CTT)进行评审。评审扫描的神经放射科医生(HMN和KAAK)对患者的病情和疾病阶段不知情。记录了所有异常。特别是，评估了患者是否有软脑膜强化、脑梗死、脑积水、结核瘤和血管病理学，如血管炎和血管痉挛。

通过两种不同方法评估结核性脑膜炎患者的脑梗死。第一种分类基于血管供应。各种动脉包括内侧豆纹动脉、外侧豆纹动脉、皮质分支、基底动脉的终末穿通动脉和大脑后动脉(PCA)的穿支。

大脑前动脉(ACA)的A1段或大脑前动脉的深支产生内侧豆纹动脉。内侧豆纹动脉供应尾状核头部、内囊膝部和前肢以及苍白球前部。

外侧豆纹动脉是大脑中动脉水平M1段的分支。这些是大脑中动脉的深穿支或豆纹支。这些动脉供应尾状核头体部、大部分苍白球(外侧)、壳核、内囊后肢、放射冠和外囊。

后丘脑穿通动脉是从大脑后动脉(P1段)发出的分支，供应中脑和丘脑。丘脑膝状体动脉起源于大脑后动脉的环境段或P2段。

第二种分类基于Hsieh等人的"TB区域"和"缺血区域"。"TB区域"是由内侧豆纹动脉、丘脑丘脑束和丘脑穿通动脉供血的区域。"TB区域"包括尾状核头部、内囊膝部和前肢以及丘脑前内侧部。"缺血区域"由外侧豆纹动脉、脉络膜前动脉和丘脑膝状体动脉供血。"缺血区域"包括豆状核、丘脑后外侧部和内囊后肢。比较了这两种梗死分类方法。

还进行了血管炎和血管痉挛的评估。血管炎被定义为在计算机断层扫描血管造影(CTA)或磁共振血管造影(MRA)上存在局部短段狭窄/变窄或串珠样改变。通过将受影响血管段的直径与最近正常血管段的直径进行比较来评估狭窄。串珠样改变被定义为交替的、短的、规则的、间隔的狭窄段，中间有短的正常或扩张的间隔段。血管痉挛被定义为在连续的脑部计算机断层扫描血管造影或磁共振血管造影上出现长段可逆性狭窄。

定期通过临床、脑脊液参数和神经影像学发现监测患者。定期进行腰椎穿刺。入院后1-2个月重复进行脑部计算机断层扫描/磁共振成像，并在患者出现临床恶化时进行。

统计分析

所有描述性统计均使用社会科学统计软件包SPSS(版本18.0，SPSS Inc.，芝加哥，美国)完成。连续变量以均值和标准差表示。此外，分类变量以频数和百分比表示。进行卡方检验(或Fisher精确检验)以分析脑梗死与血管炎、血管痉挛、软脑膜强化和结局之间的关联。

结果

结核性脑膜炎患者的流行病学特征

2009年至2014年间观察到的53名结核性脑膜炎患者中，51名患者(96.2%)被招募并纳入分析。两名在住院第一个月内未进行脑部计算机断层扫描的患者被排除。

结核性脑膜炎患者的神经影像学结果

当根据Hsieh的分类对结核性脑膜炎患者的梗死进行分类时，20名患者(59%)在"TB区域"和"缺血区域"都有梗死。图1显示了"TB区域"的示意图，图2显示了"缺血区域"的示意图。12名患者(35%)仅有"缺血区域"的梗死，2名患者(6%)仅有"TB区域"的梗死。

当根据血管供应对脑梗死进行分类时，25名患者(73%)的梗死涉及外侧豆纹动脉供血区域，而14名患者(41%)的梗死涉及内侧豆纹动脉供血区域。13名患者(38%)的梗死涉及大脑后动脉穿支供血区域。10名患者(29%)在皮质分支供血区域发生梗死。

33名患者(97%)的梗死与穿支和皮质分支的病理相关。1名患者(3%)的梗死仅涉及皮质分支供血区域。

没有患者因主要颅内动脉完全闭塞而出现梗死。此外，没有患者出现大脑中动脉内分水岭区域的梗死，这在动脉粥样硬化疾病患者中很典型。

皮质区域的梗死较为少见(18%)。在皮质梗死中可见强化，但在基底节和丘脑梗死中不可见。

在40名接受计算机断层扫描血管造影、磁共振血管造影或两种检查的患者中，15名患者(37%)有血管炎，最常见于大脑中动脉。6名患者(15%)出现血管痉挛，通常在大脑中动脉发现。

表3显示了脑梗死与血管炎、血管痉挛、软脑膜强化和结局之间的关联。脑梗死与软脑膜强化有统计学显著关联(p=0.002)。图3显示了一名结核性脑膜炎急性基底节和丘脑梗死患者的脑部磁共振成像图像(弥散加权图像、表观弥散系数)。图4显示了脑血管的血管痉挛，图5显示了血管痉挛的改善。

在良好结局组和不良结局组之间比较血管炎和血管痉挛时没有统计学显著性(p=1.00)。

讨论

我们的研究表明，在本研究中67%的结核性脑膜炎患者出现脑梗死。与先前发表的报告(6-47%)相比，本研究中梗死患者病例更多。

在本研究中，脑梗死最常见的部位是基底节，见于49%的患者，这与先前关于24-59%的结核性脑膜炎患者的报告相当。

Hsieh等人的研究表明，梗死在"TB区域"更为常见。然而，我们研究中的梗死区域与他们的发现不符。总体而言，12名患者(占所有梗死患者的35%)在"缺血区域"有梗死，而仅有2名患者(6%)的梗死仅限于"TB区域"。

相比之下，34名梗死患者中有33名显示穿支和终末皮质分支受累。1名患者的梗死仅涉及终末皮质分支。这些梗死主要涉及外侧豆纹动脉(73%)、内侧豆纹动脉(41%)和大脑后动脉穿支(38%)。

值得注意的是，冠状辐射梗死的三名患者中，每名患者的梗死都邻近基底节梗死。这可以用穿支动脉疾病而非大脑中动脉主干疾病来解释。

与动脉粥样硬化引起的梗死不同，我们的患者中没有因主要颅内动脉完全闭塞而导致的梗死。穿支和终末皮质分支的主要受累而非主要颅内动脉闭塞，代表了结核性脑膜炎的其他特征性神经影像学特征，区别于动脉粥样硬化中的梗死。

41%的梗死患者有双侧对称性梗死，累及相同对应区域，41%的梗死患者有累及多血管区域的梗死。这与动脉粥样硬化中看到的梗死相比也代表了一个差异。我们的一些患者在双侧相同解剖部位有梗死：38%有丘脑梗死，31%有尾状核梗死。累及多血管区域和双侧梗死也代表了结核性脑膜炎的影像学特征。

本研究中近五分之二的结核性脑膜炎患者有血管炎。大颅内血管的主要受累与先前研究一致。这可能通过脑底部和邻近这些动脉的外侧裂常见脑膜炎位置来解释。据我们所知，文献中先前未描述过我们患者中看到的基底动脉和椎动脉中的血管炎。

关于结核性脑膜炎中血管痉挛的研究很少。在本研究中，血管痉挛最常受累的血管是大脑中动脉，其次是终末颈内动脉、基底动脉、大脑后动脉和椎动脉。

结核性脑膜炎中的脑梗死与软脑膜强化相关。脑扫描中软脑膜强化的厚度预测脑中渗出物的量。基底区域的渗出物包围动脉，导致动脉狭窄，随后发生卒中。强烈的炎症也会导致附近血管的血管炎和血管痉挛。

结核性脑膜炎中的脑梗死特别涉及穿支和终末皮质分支，而不是"TB区域"与"缺血区域"之分。我们认为，血管供应分类比"TB区域"与"缺血区域"的分类更准确。使用血管供应框架正确认识结核性脑膜炎中的脑梗死有助于通过神经影像学早期诊断结核性脑膜炎。

与其他测试相比，我们发现脑成像有助于结核性脑膜炎的早期诊断。脑神经影像学可以快速完成。相比之下，脑脊液结核PCR结果需要几天时间才能被临床医生知晓。此外，我们只有29%的患者脑脊液结核PCR呈阳性。而且，脑脊液结核分枝杆菌培养结果需要很长时间才能获得。

通过血管供应分类正确和早期识别结核性脑膜炎感染中的脑梗死，也可以及早给予充分治疗。阿司匹林可以给予有血管炎的结核性脑膜炎患者。此外，辅助皮质类固醇有益于减少晚期结核性脑膜炎的发病率和死亡率。也有针对血管痉挛的潜在疗法。因此，我们建议在临床环境中实施结核性脑膜炎中脑梗死的血管供应分类。我们相信这将进一步帮助改善临床环境中结核性脑膜炎患者的临床结局。

此外，通过血管供应框架对结核性脑膜炎进行早期诊断和治疗，可以预防或最小化其他严重且可能危及生命的并发症，如脑积水。此外，可以进行连续脑部扫描以监测恶化或新的梗死、血管炎、血管痉挛和软脑膜强化。

我们的研究有几个局限性。这项研究是一项描述性研究，研究结果不能外推到其他人群。此外，仅进行了描述性统计和卡方分析。另一个局限性是缺乏对照组。病例对照研究可能有用。

总之，本研究表明，结核性脑膜炎中的脑梗死主要涉及穿支和终末皮质分支，而不是"TB区域"与"缺血区域"之分。血管供应分类是分类结核性脑膜炎中脑梗死的准确方法。使用血管供应框架正确认识结核性脑膜炎中的脑梗死有助于结核性脑膜炎的早期诊断和并发症管理。

附加信息

如何引用本文：Tai, M.-L. S. 等. 结核性脑膜炎中的脑梗死模式. Sci. Rep. 6, 38802; doi: 10.1038/srep38802 (2016)。

出版商说明：Springer Nature对已发表地图和机构隶属关系中的管辖权声明保持中立。

致谢

本工作得到了马来亚大学高影响力研究基金UM.C/625/HIR/MOE/MED/08/07 UM.0000081/HIR.C1和马来亚大学UMRG基金RG390-11HTM的支持。资助方在研究设计、数据收集、数据分析、论文准备和/或发表决策中不起作用。

作者信息

作者和所属机构

马来西亚马来亚大学医学部神经病学系
马来西亚吉隆坡医院神经病学部
马来西亚马来亚大学医学院生物医学成像系
马来西亚吉隆坡医院放射科
马来西亚亚罗士打医院内科

贡献

概念/设计：梅玲·莎伦·泰和钟天添。数据分析/解释：梅玲·莎伦·泰、Shanthi Viswanathan、Kartini Rahmat、Hazman Mohd Nor、Khairul Azmi Abdul Kadir、Khean Jin Goh、Norlisah Ramli、Fatimah Kamila Abu Bakar、Norzaini Rose Mohd Zain、Jun Fai Yap、Beng Hooi Ong和钟天添。文章起草：梅玲·莎伦·泰。文章关键修订：钟天添。文章批准：钟天添和Mohd Hanip Rafia。