2025年11月21日本周心脏病学 - 心脑血管

2025年11月21日本周心脏病学播客

约翰·M·曼德罗拉医学博士

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本周播客内容

截至2025年11月21日这一周，约翰·曼德罗拉医学博士评论了以下主题：听众反馈、颈动脉疾病领域关于CREST-2研究发表的重大新闻、普拉格雷再次击败替格瑞洛，以及一项大型咖啡试验。首要事项是下周末是感恩节，因此我将于12月5日回归。

听众反馈

我继续收到来自听众对我关于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)治疗中完全血管重建与仅罪犯病变血管重建辩论观点的反对意见。我认为最近高度无统计学意义的FULL REVASC试验很可能代表了真相：即其他未涉及闭塞的冠状动脉疾病(CAD)属于稳定疾病，而对稳定疾病的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)在降低严重结局方面并不优于药物治疗。

我的论点是，如果对非罪犯病变的PCI能改善结局，那么这将与数十年来PCI对稳定CAD的疗效不优于药物治疗的证据相悖。我通过引用以下事实来加强我的论点：COMPLETE试验之所以呈阳性，仅是因为非致死性心肌梗死(MI)减少，不足以改善心血管死亡，且围手术期心肌梗死事件无法被计数。PRAMI试验也是完全血管重建优于仅罪犯病变血管重建的阳性试验，但其益处主要源于难治性心绞痛减少，而该试验是非盲法的。因此，当患者知道自己存在"未修复"病变时，自然会有更多心绞痛。遗憾的是，当COMPLETE试验结果公布后，FULL REVASC试验就被终止了，仿佛继续进行仅罪犯病变PCI是不道德的。随后，当他们打开FULL REVASC试验的数据时，发现两组的事件数量相似。

本周，我收到了来自英国格洛斯特郡医院保罗·布雷迪博士的另一封信。保罗提出了两个论点：a) STEMI期间的非罪犯CAD与COURAGE或BARI 2D研究中的稳定CAD不同。换句话说，它风险更高。

他写道：

我们从全球急性冠脉事件注册研究(GRACE)等研究中得知，表现为急性冠脉综合征(ACS)的患者比慢性稳定型心绞痛患者的未来事件风险更高。ACS可引发全身性炎症，使这类患者处于高风险状态。

b) 他接着说：

虽然这种风险降低主要是通过降低复发性MI风险而非死亡率来实现的，但从患者角度来看，这非常重要。当我和经历过MI的患者交谈，告诉他们我可以提供第二种手术，虽然不会影响死亡率风险，但可将复发性MI风险降低约25%，大多数患者都非常愿意接受这种治疗。

我感谢布雷迪博士收听并花时间回应。首先，我查了一下格洛斯特郡，看起来是个美丽的地方。其次，我理解ACS患者可能风险更高，但问题不在于风险本身，而在于干预是否比药物治疗更能改善结局。也许确实如此，但就我所见，数据更符合COURAGE、ISCHEMIA和BARI2D研究的结果。

现在，布雷迪博士没有引用麦克马斯特大学团队发表在《柳叶刀》上的关于完全血管重建与仅罪犯病变血管重建的六项试验的荟萃分析（该研究于11月9日刚刚发表），但我们可能应该讨论一下。

第一作者：沙米尔·梅hta。六项试验涉及近9000名患者，他们拥有患者水平数据。主要问题是STEMI期间完全血管重建与仅罪犯病变血管重建。该团队实际上自称为"完全血管重建试验者合作组"——这有点像拥有WATCHMAN试验者合作组。

我将告诉您主要发现。由于这篇论文来自完全血管重建试验者合作组，您可能能猜到结果。您不认为完全血管重建试验者会报告完全血管重建无效，对吧？不，他们不会。

完全血管重建使心血管死亡或新发MI降低24%(9.0%对11.5%)。
完全血管重建使心血管死亡降低24%(3.6%对4.6%)。
全因死亡甚至更好——降低15%。非心血管死亡相似。
与仅罪犯病变PCI相比，完全血管重建还减少了新发MI(255例[6.0%]对357例[7.8%]；风险比[HR]，0.76；95%置信区间[CI]，0.65-0.90；P=.0011)。

结果都是阳性的。但是...但是...存在细微差别。

首先，他们纳入了非STEMI试验，约占患者总数的12%。这很糟糕，因为非STEMI不计入，主要是因为很难区分罪犯病变。FIRE试验纳入了非STEMI，似乎是结果的驱动因素。我说"似乎是"，因为作者似乎没有进行——我没有看到——敏感性分析，即排除某些试验后进行分析。这样他们就能证明是哪项研究驱动了结果。这很奇怪，因为这是荟萃分析中的基本操作，我本期望至少在补充材料中看到。

我仍然不被这项荟萃分析说服，因为两个驱动因素是COMPLETE试验(该试验没有心血管死亡降低且无法包含围手术期MI)和纳入了非STEMI的FIRE试验。

总之，我仍然不相信常规对非罪犯病变进行PCI以实现完全血管重建在STEMI期间比仅罪犯病变PCI更好。数据不够有说服力，且与贝叶斯先验一致，即与闭塞无关的病变是稳定的。

这并不意味着临床判断需要被试验证据所取代。您必须始终考虑试验不包括连续患者；相反，它们包括医生认为可随机化的患者。许多患者没有进入试验，因为医生使用了判断并认为a)患者应该接受非罪犯病变PCI或b)患者绝对不应该接受PCI。

随机对照试验(RCTs)为我们提供被选为随机化患者的平均效果。这种证据不应推广到每位患者；可能存在例外。然而，提出做更多而不是更少的人负有举证责任，特别是在PCI背景下。

第二封电子邮件讨论了MI方面药物类别效应与特定药物的问题。例如，比索洛尔是一种β-1选择性β受体阻滞剂；它是用于阴性试验的β受体阻滞剂之一。

写信人质疑：

"为什么人们开处方药时不选择已被证明有效的药物，而选择未经证实的？为什么在缺乏证据的情况下仍使用比索洛尔进行MI后治疗？为什么在射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)中，雷米普利是最广泛使用的ACE抑制剂，而只有依那普利被证明有效？"

这是一个难题；我对此表示疑惑。考虑布新洛尔，一种非选择性β肾上腺素能阻滞剂和轻度血管扩张剂，类似于卡维地洛。它未被批准用于HFrEF，因为与卡维地洛试验同时进行的BEST试验未发现统计学上显著降低的死亡率。因此布新洛尔未被使用。但这是否是药物问题还是患者问题？查看BEST研究。死亡率为30%对33%，而MERIT研究为7%对11%。布新洛尔失败很可能是因为患者最为脆弱，易受负性肌力作用影响。

我的观点是，我不了解特定药物与类别效应。我很难相信β选择性是新β受体阻滞剂试验失败的原因。更可能是MI的性质，但也许我错了。在心力衰竭(HF)治疗中，例如，我也很难相信酒石酸美托洛尔与琥珀酸美托洛尔有很大不同。我真的不知道。

第三位听众反馈来自澳大利亚墨尔本的本·科斯特洛博士。他针对我对依洛尤单抗evolocumab的VESLALIUS试验的报道提出了异议。本想反驳我将脂质描述为动脉粥样硬化atherosclerosis的因果因素的说法。本写道：

虽然毫无疑问胆固醇在发病机制中起核心作用，但将其纯粹描述为因果因素可能暗示不可避免性——即高胆固醇总是导致动脉粥样硬化。我们知道有些人，包括杂合子家族性高胆固醇血症患者，即使到了60多岁也没有动脉粥样硬化的证据。这表明虽然胆固醇确实参与其中，但可能需要一个"驱动因素"，如炎症——无论由糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、吸烟或其他炎症条件引发——影响动脉粥样硬化的实际发展。

他的第二个观点涉及超越相对风险降低。本倾向于强调依洛尤单抗试验与许多其他一级和二级预防试验一样，表明对于最终会发生事件的患者，该疗法可将事件延迟约2年。这种绝对指标——类似于肿瘤学中的无进展生存期——提供了更清晰的画面，即对大多数患者而言，该疗法本质上是争取时间，而不仅仅是抽象地降低百分比风险——且大多数患者根本没有事件。

本指出，该试验强调了将治疗针对正确人群的重要性，注意到在澳大利亚，这些药物仅限于家族性高胆固醇血症或既往有事件的患者，但该试验表明，这一策略可能遗漏了大量高动脉粥样硬化负担且可从中受益的患者。

颈动脉疾病治疗的重大变革——CREST-2发表

今天上午，我们获悉了关于治疗无症状颈动脉阻塞患者策略的CREST-2试验结果。《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了这些结果。

这是一件大事，因为对这些患者的治疗方法差异很大。像美国这样的医疗系统对无症状疾病进行大量血管重建，而其他国家则少得多。

最近有两项试验，SPACE-2和ECST-2，未能证明在无症状疾病患者中血管重建优于药物治疗。

此外，与慢性冠状动脉疾病(CAD)的平行关系在此，但在大脑中，对完全闭塞有更好的保护，即Willis环。

CREST-2试验始于十年前。有两组约1200名无症状颈动脉病变>70%的患者。一组是颈动脉支架植入术(CAS)+最佳药物治疗(BMT)对BMT单独；第二组平行的1200名患者分为颈动脉内膜剥脱术(CEA)+BMT对BMT单独。

主要终点很有趣。它是4年复合终点，包括手术后44天内任何卒中(缺血性或出血性)或死亡，或随访剩余4年期间的同侧卒中。

结果

在支架试验中，支架组的主要终点发生率较低——2.5%对6.0%，绝对风险降低3.2%，但P值仅达到.02。

终点两个组成部分的细分如下：在前44天，最佳药物治疗(BMT)组为0事件，颈动脉支架组为7例卒中/1例死亡——0%对1.3%。

在44天后的随访期间，BMT组有28例同侧卒中患者，而CAS组有7例(1.7%对0.4%)。

在颈动脉内膜剥脱术试验中，CEA组的主要终点发生率较低，但未达到统计学显著性——3.7%对5.3%；P=0.24%。

组成部分的细分类似。围手术期事件更多(9对3)，随后4年略少(CEA组0.5%对BMT组1.3%)，但均未达到统计学显著性。

作者进行了一种称为临界点分析的操作，计算每组需要多少事件才能使试验失去显著性。有点像脆弱性指数，在支架组4年1200名患者的试验中，该指数非常低，仅为3-4个事件。

我的评论

这是重大新闻，我认为这标志着对无症状疾病进行CEA的终结。在此次之前已有阴性先前试验，现在CREST-2也没有益处。

更棘手的是如何解释CAS比较。是的，它在主要终点上对CAS有利，但3.2%的绝对风险降低的下限接近1.1%，P值为.02。这不是统计学上稳健的差异。可能是因为两组的事件发生率都很低。这可能是统计噪声。

在解释试验时，主要终点的组成部分值得思考。如果您被随机分配到CAS组，您因手术导致卒中或死亡的发生率高1.3%(药物组为0事件)。但随后支架患者在未来4年内同侧卒中的绝对风险降低了1.3%。

社论作者在随附社论中很好地阐述了这一点：

因此，对于100名接受支架治疗的患者，每年只有大约1名患者能通过避免卒中获益，代价是大约1名患者因手术发生卒中或死亡。在4年期间，100名患者中有95名将接受不必要的手术。

作者指出，BMT组有改进空间：只有60%-70%的患者达到收缩压目标，不到80%达到LDL目标，仅50%的糖尿病患者控制到理想的A1c值。因此，如果BMT更好，差距会更小。

对我来说，这些数据为无症状疾病的CEA画上了句号。开始药物治疗并积极干预。

至于支架植入，情况相同。开始药物治疗，症状可能会在少数患者中出现，对于这些患者，您可以根据解剖结构进行干预。

我还想说的是，我们必须考虑纳入和排除标准。支架试验的方案文件有11项解剖学排除标准。因此，该试验中的患者有可修正的病变。即使有可修正的病变，药物治疗的获益也微乎其微。

最后，这些数据仅适用于颈动脉支架植入术领域的卓越中心。要加入CREST-2，您必须展示在颈动脉干预方面的专业知识，因此所见的最小获益是在最佳情况下的结果。

普拉格雷与替格瑞洛及AHA上公布的TUXEDO-2试验

PCI后高风险糖尿病患者中普拉格雷优于替格瑞洛

这种情况是PCI和支架后的抗血小板药物选择：我们有阿司匹林、氯吡格雷，以及更有效的普拉格雷和替格瑞洛。

出于某种原因，当医生想要比氯吡格雷更有效的抗血小板药物时，替格瑞洛一直是首选药物。

我是个中立的火星人，中立的火星人对此感到困惑，因为替格瑞洛是每日两次用药，而普拉格雷是每日一次；替格瑞洛引起这种烦人的呼吸困难副作用；替格瑞洛在PLATO试验中击败了氯吡格雷，但该试验确实引发了一些质疑。

随后出现了ISAR-REACT 5试验，其中普拉格雷与替格瑞洛进行比较，普拉格雷彻底击败了替格瑞洛。替格瑞洛组的死亡、MI、卒中主要终点高35%。大出血在替格瑞洛组甚至数值上更高，尽管无统计学显著性。

在AHA会议上，斯里帕尔·班加罗尔教授公布了在糖尿病和多支血管疾病患者中替格瑞洛与普拉格雷的TUXEDO-2结果。这是一项在印度进行的试验。

这实际上是一项2×2析因设计，他们既在观察支架组合，也在比较药物。

每组约900名患者。替格瑞洛组的死亡、MI、卒中或大出血主要结局发生率更高。

再次，替格瑞洛落败。结果为16.57%对14.23%。实际风险比(HR)为1.22；95%置信区间(CI)，0.95-1.58。这是一项非劣效性设计，因此确实未达到非劣效性。在亚组分析中，糖尿病病程超过5年和高出血风险的患者使用普拉格雷效果更好。大出血率相似，8.4%对7.2%，无统计学差异。支架血栓形成率为替格瑞洛组1.1%对普拉格雷组0.56%。

作者将他们的数据与ISAR-REACT 5进行荟萃分析，发现支持普拉格雷的汇总统计量为1.28。

TUXEDO-2作者得出结论：