儿童期发病多发性硬化症患者的认知障碍及其与磁共振成像显示的丘脑体积和颞叶皮层厚度的关系 - 认知障碍

摘要

背景

儿童期发病多发性硬化症(POMS)定义为18岁以下发病，在多发性硬化症(MS)患者中约占5%。认知功能障碍是多发性硬化症显著的致残后遗症之一。通过磁共振成像进行的脑容积研究表明，随着疾病进程，全脑和区域脑容积均会下降。本研究旨在调查儿童期多发性硬化症患者的认知功能障碍与丘脑萎缩和颞叶皮层厚度之间的关系。本研究纳入50名被诊断为POMS的患者和50名年龄和性别匹配的健康对照参与者。使用名为FreeSurfer的计算机程序比较两组的丘脑体积和颞叶皮层厚度的容积测量。仅对MS组使用阿拉伯语版Stanford-Binet第五版测试评估认知功能障碍。对MS组的容积测量结果和神经心理学评估进行相关性分析。

结果

我们的研究表明，与健康对照组相比，MS组的丘脑体积和颞叶皮层厚度值最低，而儿童期发病的MS患者中，认知功能障碍与丘脑体积减少以及颞叶特定区域的皮层厚度（如颞上回厚度、颞中回厚度、颞下回厚度、梭状回厚度和海马旁回厚度）存在显著相关性。

结论

POMS会影响特定脑区，如丘脑和颞叶皮层的体积和厚度，这些变化会影响Stanford-Binet测试检测到的神经心理学评估结果。

背景

多发性硬化症(MS)是一种影响中枢神经系统(CNS)的慢性疾病，其特征是不同阶段的脑和脊髓结构损伤。埃及的MS患病率在两项研究中分别显示为13.7/100,000和25/100,000。埃及MS患者的流行病学和临床及副临床数据与其他中东和北非地区以及欧洲的登记数据相当，只是发病平均年龄略低，家族史发生率也较低。儿童期发病多发性硬化症(POMS)，定义为18岁以下发病，在MS患者中约占5%。POMS与成人发病多发性硬化症(AOMS)在几个临床和放射学特征上有所不同，这可能表明存在年龄依赖性的病理生理差异。POMS最重要的一点是，慢性炎症发生在发育中的中枢神经系统和免疫系统中，这解释了POMS与AOMS之间的差异。

越来越多的证据表明，影响灰质(GM)的神经退行性过程非常重要，因为MS传统上被认为是一种脱髓鞘炎症性疾病，仅影响白质(WM)。众所周知，MS具有很大的临床和神经放射学异质性，MS可表现为多种症状，包括运动和感觉功能障碍、共济失调、疲劳、括约肌和神经精神症状，其中一些症状仅部分由局灶性损伤和病灶负担解释。越来越多的关注集中在MS认知功能障碍的神经放射学相关性上，以了解局灶性炎症、神经退行性变及其共同作用对认知功能障碍的存在、严重程度以及演变的影响。

已开发出一些软件包用于使用磁共振成像(MRI)测量脑组织容积，具有半自动分割功能，例如FreeSurfer（美国波士顿综合医院）、FIRST（FMRIB的综合注册和分割工具）、FSL（FMRIB软件库）和SPM（统计参数映射）。已知脑萎缩和病灶负荷可以预测MS的长期残疾。据报道，认知功能障碍与脑容积（特别是皮层灰质）、病灶负荷和病灶位置相关，这些是预测患者认知功能的有用生物标志物。然而，关于调节认知和情感功能的皮层下灰质(scGM)结构的影响仍存在不确定性，先前的研究表明这些结构会驱动MS的残疾恶化。

在某些情况下可以预测更差的认知表现，例如发病年龄较轻、疾病持续时间较长、残疾水平较高以及认知评估前一年复发次数较多。

本研究的目的是检测POMS对脑容积损失（特别是丘脑体积和颞叶皮层厚度）的影响，并调查其与POMS患者认知功能障碍的关系。

方法

我们的参与者是通过简单随机抽样选择的，研究纳入50名被诊断为儿童期发病MS的患者和50名年龄和性别匹配的健康对照参与者。成年患者和父母在进行任何程序前签署了书面同意书。我们的研究包括那些在18岁之前发生首次脱髓鞘事件并被确诊为MS的患者，所有患者在首次中枢神经系统脱髓鞘事件后均进行了随访，并根据2017年修订的McDonald标准和2013年IPMSSG标准被诊断为MS。我们排除了18岁之前发生首次脱髓鞘事件但未满足MS诊断标准的参与者，也排除了那些脑部MRI病变提示MS但未满足MS诊断标准的儿童和青少年，以及符合ADEM诊断标准的儿童、临床、MRI或实验室发现提示替代诊断的参与者，以及由于MS以外原因导致认知障碍的儿童。如果患者是文盲，或有除MS以外的任何神经精神疾病史、药物滥用史或认知增强药物使用史，或有系统性疾病或可能损害认知的代谢障碍，或有任何可能干扰神经心理学测试表现的视觉或听力问题，这些患者也被排除。

仅对MS组在Maadi军事医院的精神科诊所进行神经心理学评估，由训练有素的心理学家使用Stanford-Binet第五版测试评估认知功能，这是一种用于评估认知能力和智力的神经心理学测试，用于诊断幼儿的发育或智力缺陷。该测试测量五个因素，包括言语和非言语子测试。被测试的五个因素是知识、定量推理、视觉-空间处理、工作记忆和流体推理。心理学家通过从指导书中清晰地朗读固定指令并向所有参与者使用相同的词语进行解释。在每个子测试前，心理学家会给参与者一个训练期，所有参与者都在同一诊所的安静房间中进行测试。

对于病例组和对照组，使用计算机程序FreeSurfer对3T MRI（美国通用电气Discovery MR750 3.0T）的3D T1加权图像进行丘脑体积和颞叶皮层厚度的容积测量。FreeSurfer包含一组专注于分析脑组织MRI扫描的程序。FreeSurfer包括用于重建拓扑正确和几何准确的灰/白质和软脑膜表面模型的工具，用于测量皮层厚度、表面积和折叠，并进行计算，例如图1和图2所示。比较病例组和对照组的相对丘脑体积和颞叶皮层厚度。在MS组中，对神经心理学评估结果和容积研究（包括相对丘脑体积和颞叶皮层厚度）进行了相关性分析。

图1

3D T1图像的轴向、冠状和矢状切面

图2

使用FreeSurfer软件进行皮层和深部灰质分割

统计方法

使用社会科学统计软件包第23.0版(SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA)分析记录的数据。当分布为参数(正态)时，定量数据以均值±标准差和范围表示，而非正态分布变量(非参数数据)以中位数和四分位距表示。此外，定性变量以数量和百分比表示。使用Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验探索数据的正态性。进行了以下检验：比较两个均值时使用独立样本t检验。使用卡方检验比较具有定性数据的组间差异，当任何单元格中的预期计数小于5时，使用Fisher精确检验替代卡方检验。使用Pearson相关系数(r)检验评估两组变量之间的关联程度。"r"值范围从-1到1：0=无线性相关；1=完全正相关；-1=完全负相关。正相关=自变量增加导致因变量增加；负相关=自变量增加导致因变量减少。散点图：沿两个轴绘制两个变量值的图形，结果点的模式揭示存在的相关性。置信区间设定为95%，可接受的误差范围设定为5%。因此，p值按以下方式被认为具有显著性：概率(p值)<0.05被认为显著；p值<0.001被认为高度显著；p值>0.05被认为不显著。

结果

人口统计学和临床因素：该研究包括50名被诊断为儿童期发病MS的患者，42名女性和8名男性，最年轻的是16岁，最年长的是35岁。50名健康对照者，年龄和性别匹配，用于测量丘脑体积和颞叶皮层厚度的脑部MRI，两组具有相同的纳入和排除标准。两组在年龄方面具有可比性，组间无统计学显著差异(p=0.202)，样本特征已展示。

我们测量了两组的颞叶皮层厚度(左侧)(图3)：根据颞上回厚度，两组间存在显著差异(p<0.001)。MS组的最低值(2.14±0.19)低于对照组(2.81±0.15)。此外，根据颞中回厚度，两组间存在显著差异(p<0.001)。MS组的最低值(2.17±0.18)低于对照组(2.83±0.14)。此外，根据颞下回厚度，两组间存在显著差异(p<0.001)。MS组的最低值(2.60±0.18)低于对照组(2.74±0.16)。同时，根据梭状回厚度，两组间存在显著差异(p=0.002)。MS组的最低值(2.61±0.14)低于对照组(2.70±0.13)。如注意到的，根据海马旁回厚度，两组间存在统计学显著差异(p<0.001)。MS组的最低值(2.09±0.31)低于对照组(2.78±0.29)。同时，根据左侧颞叶皮层厚度平均值，两组间存在统计学显著差异(p<0.001)。MS组的最低值(2.46±0.16)低于对照组(2.85±0.14)。根据内嗅皮层厚度，组间无统计学显著差异(p>0.05 NS)。我们还测量了颞叶皮层厚度(右侧)(图4)：根据颞上回厚度，两组间存在统计学显著差异(p=0.004)。MS组的最低值(2.73±0.14)低于对照组(2.81±0.15)。此外，根据颞中回厚度，两组间存在统计学显著差异(p<0.001)。MS组的最低值(2.12±0.23)低于对照组(2.81±0.16)。此外，根据颞下回厚度，两组间存在统计学显著差异(p<0.001)。MS组的最低值(2.67±0.13)低于对照组(2.77±0.12)。同时，根据梭状回厚度，两组间存在统计学显著差异(p=0.007)。MS组的最低值(2.61±0.17)低于对照组(2.71±0.16)。如注意到的，根据海马旁回厚度，两组间存在统计学显著差异(p<0.001)。MS组的最低值(1.99±0.26)低于对照组(2.69±0.19)。同时，根据右侧颞叶皮层厚度平均值，两组间存在统计学显著差异(p<0.001)。MS组的最低值(2.56±0.16)低于对照组(2.86±0.15)。根据内嗅皮层厚度，组间无统计学显著差异(p>0.05 NS)。

图3

根据颞叶皮层厚度(左侧)比较MS和对照组

图4

根据颞叶皮层厚度(右侧)比较MS和对照组

当我们比较两组的丘脑相对体积时，显示根据左右侧丘脑相对体积，两组间存在统计学显著差异(p<0.001)。MS组的值低于对照组，如表1所示。

表1 根据相对丘脑体积比较对照组和MS组

如表2和表3所示，我们使用Stanford-Binet Test-5评估了MS组的认知功能。

表2 MS组(n = 50)中Stanford-Binet Test-5分布

表3 MS组(n = 50)中全量表IQ、非言语IQ和言语IQ分布

我们对颞叶皮层厚度(左右侧)与Stanford-Binet Test-5(非言语、言语、非言语IQ、言语IQ和全量表IQ)进行了相关性分析，发现：在非言语子测试中，颞叶皮层厚度平均值(左侧)与言语-流体推理(p=0.041)存在统计学显著相关性，颞叶皮层厚度平均值(左侧)与定量推理(p=0.003)以及言语子测试中的视觉空间处理(p=0.011)也存在统计学显著相关性。此外，海马旁回厚度(右侧)与非言语子测试中的言语-流体推理存在统计学显著相关性(p=0.007)。在言语子测试中：颞下回厚度与知识存在统计学显著相关性(p=0.011)；此外，内嗅皮层厚度与知识存在统计学显著相关性(p=0.017)。最后，观察到颞叶皮层厚度平均值(左侧)与全量表IQ(p=0.003)、非言语IQ(p=0.027)和言语IQ(p=0.018)存在显著相关性；颞叶皮层厚度平均值(右侧)与全量表IQ(p=0.036)、非言语IQ(p=0.041)和言语IQ(p=0.043)存在统计学显著相关性。

我们比较了相对丘脑体积(左右侧)与Stanford-Binet Test-5，发现相对左右侧丘脑体积与非言语：视觉空间处理存在统计学显著相关性(p=0.032)、(p=0.039)；而相对左右侧丘脑体积与言语：定量推理存在统计学显著相关性(p=0.019)、(p=0.002)。

讨论

多发性硬化症(MS)是导致年轻人残疾的主要原因之一。在发育年龄发病的MS使儿科患者特别容易出现认知障碍，这既源于疾病相关的损伤，也源于预期脑生长的失败。大多数POMS队列中首次发作的中位年龄在11至13岁之间。认知障碍被定义为三分之一或更多的测试分数处于受损范围。MS的神经退行性和炎症影响在关键时期遇到大脑，可能会干扰髓鞘形成过程和大脑的其他成熟过程。

放射学评估侧重于MS典型白质病变的存在，包括它们的形态和位置。MS病理学的另一个重要组成部分是导致脑萎缩的神经退行性变——在研究领域已被确定为疾病进展的重要预后因素。

在我们的研究中，我们比较了MS和对照组关于颞叶所有部分的皮层厚度，包括"颞上回、颞中回和颞下回厚度，梭状回、内嗅皮层和海马旁回厚度"，在两个半球中。我们发现了颞叶皮层厚度的差异，最低值与MS组相关。在同一背景下，2020年进行的一项研究比较了MS组和健康对照组的灰质体积，结果显示MS组中两性的灰质体积显著减少了约5%。此外，Sugijono等人表明，灰质体积显著减少，特别是在额颞皮层，并且这种灰质体积减少在白质病变进展的患者中逐渐发生。

我们还研究了两个半球中的相对丘脑体积，并将其与对照组进行比较，发现两组之间存在显著差异，MS组的值最低。根据Minagar等人的研究，丘脑是在所有MS亚型中最容易萎缩的结构。丘脑核是灰质结构，由于它们在激活皮层和将感觉信息传递到皮层高级中心中的主要作用，影响认知、感觉和运动功能。MS患者中发现的各种神经心理学表现，包括认知障碍和运动缺陷，是由于这些结构的参与，这些结构可能成为疾病进展的生物标志物。

另一项研究表明，与健康对照组相比，MS患者的丘脑体积减少了约17%，丘脑萎缩与第三脑室宽度之间存在显著相关性(r=-0.59；p<0.05)。此外，几乎所有MS患者的皮层下灰质结构都发生了萎缩，MS患者皮层下灰质的萎缩率比其他脑区域更快。

我们使用Stanford-Binet第五版测试评估了MS组的认知功能，发现在非言语子测试中，知识和定量推理是受影响最严重的认知领域，而在言语子测试中，知识和工作记忆是受影响最严重的认知领域，非言语IQ比言语和全量表IQ受影响更严重。

在MS组中，我们对颞叶皮层厚度和相对丘脑体积与Stanford-Binet Test-5进行了相关性分析。我们发现，在特定认知领域（如流体推理、定量推理和视觉空间处理）中发现的损伤与颞叶皮层厚度和相对丘脑体积的减少存在显著相关性。

2014年进行的一项研究使用结构和功能MRI来了解POMS中认知功能障碍的机制。与对照组相比，MS患者显示出楔前叶静息态功能连接的减少，多变量模型确定了胼胝体和扣带回的弥散异常以及楔前叶是与认知功能障碍相关性最强的协变量(C-index=0.99)。

Till等人指出，丘脑体积在预测总体IQ、处理速度和表达性词汇方面解释了显著的额外方差，相对于其他MRI指标，是认知功能障碍最稳健的MRI预测因子。

一项MS患者的纵向前瞻性研究确定了灰质MRI标志物及其相关临床症状和对失业的影响。皮层下深部灰质(SDGM)萎缩与失业有很强的关联，而皮层萎缩与就业状况的关系较弱，但仍有显著关系。丘脑、苍白球、壳核和海马是SDGM结构中体积最小的区域，被发现与失业相关。这与一项50名RRMS患者的横断面研究结果一致，该研究表明失业患者丘脑萎缩更为明显。

Lorefice等人记录到，丘脑在报告的scGM结构中体积最小，观察到认知受损患者中存在这种情况，这一结果与先前研究一致，这些研究记录了丘脑萎缩与RRMS患者认知下降之间的关系，表明它是记忆和执行功能缺陷的重要预测工具。

2016年进行的一项研究表明，左右丘脑形状的改变与符号数字模式测试表现的变化相关(p值=0.011)。

我们的研究有一些局限性。首先，缺乏关于患者在MS诊断前或诊断时基线认知功能的数据。其次，我们没有评估疾病修饰治疗对认知功能和脑容积损失的影响。最后，我们没有在研究中纳入复发次数或扩展残疾状态量表。