去年年底，在麻省理工学院的一个实验室里，科学家们给人工智能系统布置了一项新任务：从头开始设计全新的潜在抗生素分子。在经过几个月的训练后，该算法仅用一两天时间就生成了超过2900万个前所未有的新分子。
传统药物发现是一个缓慢而费力的过程。但人工智能正开始改变这一局面。在麻省理工学院，这项研究旨在应对日益严峻的抗生素耐药性感染挑战，这类感染每年在全球导致超过百万人死亡。现有的抗生素已跟不上这一威胁。
"耐药性细菌病原体的数量几十年来一直在增长，"麻省理工学院医学工程教授詹姆斯·柯林斯表示，"而新抗生素的开发数量却在几十年来持续下降。"这项最近发表在《细胞》杂志上的研究是他实验室"抗生素-AI项目"的一部分，展示了人工智能在医学领域的潜力。
研究团队尝试制作了少量这些化合物，然后使用其中一种清除了小鼠体内的耐药性感染。在研究的另一部分，研究人员采用了不同的方法生成额外分子，导致在小鼠身上进行了另一次成功的测试——这意味着新型的、完全由AI设计的药物最终可能用于治疗最危险的感染。
当前挑战
创建新抗生素的标准方法包括逐一筛选现有的化合物库，或在土壤样本中筛选以找到有前景的新候选物。
自1980年代以来，美国食品药品监督管理局批准了几十种新抗生素，但其中大多数是已有药物的微小变体。
"在过去几十年中，情况基本上是发现缺口：人们确实发现了抗生素，但它们或多或少都非常相似——它们是现有抗生素的类似物，"柯林斯说。
制药公司的经济状况不佳进一步加剧了这一挑战。"例如，开发一种抗生素的成本实际上与开发一种癌症药物或降压药物一样高，"他说，"使用抗生素，你可能只服用一次或仅服用几天，而使用癌症药物或降压药物，你可以服用数月、数年甚至终身。每次使用，抗生素的利润也只占一小部分。"
所有这些意味着，如果你感染了难以治疗的细菌——如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），它还对许多其他药物具有耐药性——可用的选择就更少。在美国，MRSA每年估计导致9000人死亡。
人工智能应用的演进
柯林斯实验室研究抗生素已有约20年。最初，该团队使用机器学习来更好地了解抗生素如何发挥作用，并寻找使现有抗生素更有效的方法。大约六年前，他们开始将人工智能作为抗生素发现的平台。
他们使用AI筛选现有的化合物库以寻找新抗生素，从而发现了以新方式对抗感染的新分子。一家衍生非营利组织Phare Bio目前正在努力将有前景的候选药物推向市场。这家生物技术公司希望启动halicin的试验，这是一种最初于2009年为糖尿病治疗开发的药物，十年后被柯林斯研究团队发现具有强大的抗生素特性。
最新研究更进一步——不仅筛选现有化合物，还创造新化合物。科学家们采用了两种不同的方法。首先，他们使用了一个包含数百万已知具有抗菌活性的化学片段的库，并使用算法将这些片段转化为完整分子。
在第二种方法中，他们让AI在不从现有片段开始的情况下自由设计新分子。当计算机处理新设计时，研究人员可以自由处理其他任务，直到AI完成。
分子生成后，"我们应用了一系列筛选过滤器，以确定哪些分子优先合成和测试，"实验室高级博士后研究员阿蒂·克里希南说，"这些步骤花了几天时间，并涉及人工反馈，药物化学家手动检查了5000多个候选分子，并选择适合合成的分子。"
实际制造这些分子具有挑战性——AI的一些想法非常新颖，以至于它们要么难以制造，要么不切实际。（随着AI的发展，这种情况将会改善。）但研究团队还是成功制造了一小部分。从基于现有分子片段的研究部分，科学家们成功制造了两个候选物，其中一个对杀死耐药性淋病细菌非常有效。
从让AI自由设计新分子的研究部分，他们合成并测试了22个样本，最终推进了一个候选物，在治疗小鼠耐药性MRSA感染的成功测试中表现出色。现在，实验室的非营利合作伙伴正在继续研究这两种分子，以便它们可以接受更多测试。
生成式AI的新应用
虽然AI在药物开发中的使用并不新鲜，但这种生成式AI的特定应用是开创性的。"据我们所知，这是第一种生成式AI方法，设计了完全新颖的抗生素候选物，其结构在任何商业供应商空间中都不存在，"克里希南说。
药物开发仍然是一个缓慢的过程，通过人体试验将继续需要时间。但AI显然可以在早期发现阶段提供帮助，降低成本并提高成功率。"AI使我们能够探索比当前筛选库中可用的更大的化学空间。通过这样做，它为我们考虑这些新分子打开了大门，"柯林斯说。
这种方法也可能适用于其他类型的药物。"我们使用的所有AI方法都可以轻松扩展到其他适应症，"他说。
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