三阴性乳腺癌（TNBC）被公认为最具侵袭性和致命性的乳腺癌亚型之一。与其他亚型不同，TNBC缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2蛋白表达，导致常规用于乳腺癌的激素或靶向疗法通常无效。在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的一项突破性进展中，全球知名的克利夫兰诊所研究人员报告了针对α-乳清蛋白（aLA）表达肿瘤细胞的实验性疫苗最终一期临床试验结果。该蛋白在哺乳期正常存在，但广泛见于TNBC肿瘤中。
这项首次人体疫苗试验的早期数据显示，约74%的参与者产生了可测量的免疫应答，且在推荐剂量下疫苗被证实安全且耐受性良好。在治疗选择有限且高危人群预后尤其不佳的领域，这标志着关键里程碑。
尽管一期研究主要关注安全性及免疫激活而非癌症复发或生存率的疗效，专家仍将其描述为迈向TNBC疫苗策略的鼓舞人心的首步。
克利夫兰诊所研究内容：试验设计与参与者
该临床试验（注册号NCT04674306）是在克利夫兰诊所主院区开展的一期研究，由Anixa生物科学公司合作进行，并获得美国国防部部分资助。
参与者分为三组：
- 完成早期TNBC治疗且无肿瘤但高复发风险的患者
- 因乳腺癌高遗传风险选择预防性乳房切除术的个体
- 经化疗-免疫治疗及手术后仍存在残留病灶的早期TNBC患者
总计35名参与者接种了实验性疫苗。主要目标是评估安全性、耐受性及免疫应答，而非疾病复发或生存等长期临床结局。
核心发现：免疫应答与安全性
- 多数参与者产生免疫激活：一期数据显示74%的参与者产生了方案定义的免疫应答，即其免疫系统产生了针对疫苗靶向肿瘤相关抗原α-乳清蛋白的特异性T细胞。这种免疫激活至关重要，表明疫苗成功"训练"免疫系统识别并可能攻击TNBC细胞。功能性的细胞毒性T细胞反应是有效癌症免疫治疗的基石，这已在黑色素瘤和肺癌的检查点抑制剂应用中得到验证。
- 安全性和耐受性良好：在最大耐受剂量下，疫苗报告安全且耐受性良好。多数副作用轻微，包括注射部位局部皮肤炎症——这是常见且预期的免疫反应。未观察到严重不良事件。这一安全特征对推进至更大规模人群的后期试验至关重要，后者将测试疗效及长期结局。
疫苗作用机制：靶向三阴性乳腺癌
该实验性疫苗以α-乳清蛋白（aLA）为靶向抗原，该蛋白通常仅在哺乳期乳腺组织中活跃表达，但在许多三阴性肿瘤中异常出现。
通过训练免疫系统识别并针对表达aLA的细胞发动T细胞反应，该疫苗旨在预先激活机体清除新发乳腺癌细胞或预防复发。此方法属于免疫预防和肿瘤特异性疫苗范畴，是肿瘤学活跃研究领域。
尽管许多在研癌症疫苗聚焦疾病发生后的治疗应用，aLA靶向疫苗可能兼具预防与治疗作用，尤其适用于高危个体。
为何TNBC亟需新疗法
三阴性乳腺癌约占全球乳腺癌的10-15%，却承担了不成比例的乳腺癌相关死亡。其更具侵袭性、复发可能性更高，且相比激素阳性或HER2阳性亚型，可用靶向治疗更少。
传统化疗仍是主要治疗手段，但复发率高且长期预后常不理想。由于这些癌症缺乏关键受体，免疫疗法和靶向疫苗成为颇具前景的替代方案。
近年，包括检查点抑制剂在内的免疫疗法在部分TNBC患者中显现益处，但并非所有患者响应，且副作用可能显著。疫苗方法则力求以更特异、更持久的方式调动机体免疫监视功能。
后续进展：二期试验展望
一期结果将指导二期试验设计，计划评估不仅限于免疫应答，更包括降低复发率和提升生存率等临床疗效。某些试验设计还将探索疫苗与派姆单抗（检查点抑制剂）等现有疗法的联用，以增强免疫激活。
更大规模、更多样化的参与者群体将验证这种有前景的免疫应答能否转化为患者结局的实际改善。
专家观点
癌症免疫学家长期认可疫苗策略在肿瘤学中的潜力，但将早期免疫原性转化为临床获益颇具挑战。近期关于治疗性癌症疫苗的出版物强调，当与免疫调节剂联用时，其在激发肿瘤特异性免疫应答方面前景广阔。
若该疫苗的免疫激活在后期试验中得到验证，它可能成为TNBC预防与治疗的突破，为当前被许多肿瘤学家视为最难管理的乳腺癌亚型提供新工具。
这项TNBC疫苗试验的早期一期数据，在充满挑战的领域中传递出希望。能在近四分之三参与者中安全触发免疫应答的疫苗，标志着一个前景光明的首步。尽管包括证明临床获益的二期、三期试验在内，仍有大量工作待完成，科学界对此持乐观态度。
此研究彰显了免疫疗法和疫苗策略如何可能超越传染病领域，延伸至癌症治疗，从而潜在改变三阴性乳腺癌等侵袭性癌症的未来治疗图景。
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