口服GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（诺和诺德公司商品名：诺和泰）治疗早期阿尔茨海默病（AD）的3期EVOKE和EVOKE+临床试验详细结果已公布。公司上周公布的初步负面结果令阿尔茨海默病研究界感到失望，但新公布的生物标志物数据提供了一些乐观依据，并可能指明潜在的前进方向。
完整结果于12月3日在第18届阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）上发布。
未见认知或功能获益
内华达大学拉斯维加斯分校脑健康系首席研究员杰弗里·L·卡明斯博士报告称，一项显著发现是司美格鲁肽显著降低了血浆高敏C反应蛋白（CRP）水平——一种炎症标志物。“我们的基础生物学假设是，若能抑制外周炎症，将对认知产生有益影响。我们确实通过高敏CRP指标显著抑制了外周炎症，但未能获得预期的认知改善效果，”卡明斯在会议上向与会代表表示。
然而，尽管司美格鲁肽在两项试验中改善了多种阿尔茨海默病相关生物标志物，但这些变化并未转化为认知或功能获益，也未延缓疾病进展。阿尔茨海默病药物发现基金会联合创始人兼首席科学官霍华德·菲利特博士在声明中指出，结果“令人失望”，但证明“与神经炎症和阿尔茨海默病相关的生物标志物降低了高达10%——这一变化具有统计学意义，但幅度不足以产生临床影响”。菲利特认为，在针对淀粉样蛋白以外阿尔茨海默病通路的综合策略中，探索GLP-1类药物作为预防疗法仍具潜力。
在CTAD大会主题演讲中，诺和诺德公司彼得·约翰森博士表示，将司美格鲁肽用于早期阿尔茨海默病研究的理由充分。约翰森称，基于2020年可获得的证据，推进该研究的决定是合理的。“我们仍认为这是一个需要答案的科学问题，尽管我们未获得期望的结果，”他表示。
主要终点未达标
在阿尔茨海默病动物模型中，GLP-1受体激动剂已被证明可改善迷宫和记忆任务表现，减少淀粉样斑块负荷和可溶性淀粉样β水平，降低神经炎症标志物和氧化应激，并维持突触标志物和神经元密度。
多项观察性研究表明，使用GLP-1受体激动剂可降低全因痴呆或阿尔茨海默病风险。例如，三项大型心血管结局试验的汇总数据显示，GLP-1受体激动剂使2型糖尿病患者的全因痴呆发生率降低53%（相较于安慰剂）。
此外，在一项利用TriNetX美国全国真实世界数据进行的目标试验模拟研究中，与包括其他GLP-1受体激动剂在内的其他降糖药物相比，司美格鲁肽使2型糖尿病患者首次阿尔茨海默病诊断风险降低40%-70%。
EVOKE和EVOKE+随机双盲试验共招募3808名55-85岁轻度认知障碍（MCI）或经淀粉样蛋白阳性确认的轻度阿尔茨海默病痴呆患者。参与者在标准治疗基础上，随机分配接受每日一次口服司美格鲁肽14 mg或安慰剂治疗156周（104周主要治疗期加52周延长期）。
两年后，两项试验在主要结局指标——临床痴呆评定量表总和（CDR-SB）上均未显示药物与安慰剂的差异：EVOKE试验中司美格鲁肽与安慰剂的估计差异为0.06分（P = 0.7），EVOKE+试验为0.15分（P = 0.4）。
“由于主要终点未达标，根据分层分析计划，未对次要结局进行统计学检验，”卡明斯解释道。
描述性分析显示，司美格鲁肽与安慰剂在关键次要结局上无显著差异。这些结局包括阿尔茨海默病合作研究轻度认知障碍日常生活能力量表、蒙特利尔认知评估量表、阿尔茨海默病评估量表-认知分量表、简易精神状态检查量表和阿尔茨海默病综合评分——共同表明司美格鲁肽在两项试验中对认知或功能均无影响。
生物标志物数据带来希望
一项预先计划的汇总分析评估了从轻度认知障碍向阿尔茨海默病痴呆的转变。司美格鲁肽组发生717例进展事件，安慰剂组为757例。两项试验综合显示，司美格鲁肽未能延缓轻度认知障碍患者向痴呆的进展（两项试验汇总事件分析的风险比为0.96）。
值得关注的是，司美格鲁肽与多种阿尔茨海默病相关脑脊液生物标志物降低高达10%相关，包括pTau181、pTau217、npTau181和npTau205，以及神经炎症标志物YKL-40和两种神经退行性标志物（总tau蛋白和神经粒蛋白）。
在探索性血液生物标志物方面，卡明斯报告称EVOKE+试验中神经丝轻链显著增加约5%，两项试验中胶质纤维酸性蛋白均显著增加约4%。同时观察到司美格鲁肽显著降低血浆高敏CRP水平（EVOKE试验估计治疗比为0.76，EVOKE+试验为0.71）。
在问答环节，一名听众询问研究者如何解释生物标志物变化与临床获益缺失之间的差异。
约翰森指出，尽管司美格鲁肽产生“可测量的生物标志物变化”，但幅度可能过小，不足以实质性影响疾病进展。他解释道，约10%的阿尔茨海默病相关生物标志物变化水平，与显示临床获益的药物不可比拟。“若参考其他试验，这一水平大致相当于某些抗淀粉样蛋白单克隆抗体所见，后者转化为临床疗效。已上市的两种药物——lecanemab和donanemab——生物标志物变化约为30%，”约翰森表示。
鉴于效应量差距，他建议未来2期试验应在推进至3期前要求更大的生物标志物变化。“可能需要超过10%的变化——无论是20%、25%还是必须达到30%，我尚不确定，”约翰森说。
宝贵科研经验
菲利特承认CTAD结果令人失望，但强调高风险、高回报的研究对推进阿尔茨海默病认知和科学发展至关重要。“即使是阴性试验也能推动领域前进，因为它们仍教会我们某些知识。回顾早期抗淀粉样蛋白研究（同样为阴性），它们提供了关键经验教训，指导了后续试验，最终助力Leqembi和Kisunla等药物上市，”他指出。
菲利特表示，EVOKE试验“稳健严谨”，提供了“关键学习经验”，将有助于优化未来研究设计，并指导针对代谢和炎症通路的其他药物评估。他强调，即使试验未达主要终点，生物标志物和机制研究结果也能指导如何改进、重新定位或组合疗法。他指出，这种方法推动了肿瘤学进展，并表示阿尔茨海默病研究应继续沿此路径推进。
EVOKE和EVOKE+试验的完整结果将于2026年3月在丹麦哥本哈根举行的阿尔茨海默病和帕金森病及相关神经系统疾病国际会议上公布。
EVOKE研究由诺和诺德公司资助。多位作者报告与该公司存在合作关系。菲利特声明无相关利益冲突披露。
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