摘要
背景
瓣膜性心脏病（VHD）与显著的发病率、死亡率和医疗成本相关，但其在美国老年人群中的当代患病率尚不清楚。
目标
我们进行了老年人群的分散式研究（PREVUE-VALVE），以确定美国老年人群中VHD的人群患病率。
方法
随机选择65-85岁曾在CVS或Walgreens药房配过药的个体；通过电子邮件、直接邮件或短信联系；邀请参与。入选参与者在其家中完成研究程序，包括全面的经胸超声心动图。主要终点是中度或更严重（≥中度）VHD的患病率，加权以反映美国人群。共同主要终点是临床上显著VHD的患病率，还包括轻度至中度反流性疾病。
结果
研究样本（n=3,000）代表了美国老年人（中位年龄71岁，57.1%女性，14.6%非西班牙裔黑人，9.4%西班牙裔）。≥中度VHD的加权患病率为8.2%（95% CI: 7.0%-9.5%），其中2.2%（95% CI: 1.6%-2.8%）为重度疾病。临床上显著VHD的患病率增加到18.4%（95% CI: 16.7%-20.2%），其中包括3.3%（95% CI: 2.6%-4.0%）的重度VHD（包括中度至重度疾病）。三尖瓣反流是最常见的病变，加权患病率为3.7%（95% CI: 2.8%-4.5%），其次是主动脉瓣狭窄（3.1%，95% CI: 2.3%-3.8%）、二尖瓣反流（2.0%，95% CI: 1.3%-2.6%）、主动脉瓣反流（0.7%，95% CI: 0.4%-1.1%）和二尖瓣狭窄（0.1%，95% CI: 0.0%-0.2%）。年龄较大（而非性别）与更高的患病率相关。在按年龄和性别调整的分析中，与非西班牙裔白人相比，非西班牙裔黑人的任何VHD患病率较低（校正RR：0.91；95% CI：0.83-0.99），这主要由主动脉瓣狭窄和反流率较低驱动。西班牙裔与非西班牙裔个体之间的VHD患病率无显著校正差异。将这些数据外推到美国人口表明，目前至少有470万65-85岁的人有≥中度VHD，1060万人有临床上显著VHD——预计到2060年将分别增至650万和1470万。
结论
在这项全国性家庭超声心动图研究中，VHD在老年人群中很常见，具有重要的年龄相关和瓣膜特异性模式。PREVUE-VALVE确立了大规模分散式心血管成像研究的可行性，并为与VHD负担相关的临床和政策规划提供了当代基础。（年龄和性别特异性获得性瓣膜性心脏病患病率[PREVUE-VALVE]; NCT05357404）
正文
瓣膜性心脏病（VHD）随着人口老龄化已成为日益严重的公共卫生威胁，与VHD相关的医疗成本在美国已超过每年500亿美元，并预计将进一步增加。这一威胁因以下担忧而加剧：尽管手术和经导管干预措施的可获得性日益增加，但患有VHD的少数族裔和其他弱势人群可能被漏诊和治疗不足。优化筛查计划、快速且公平地获得VHD专科医生和先进治疗，以及更具成本效益的治疗方法对于管理这些慢性疾病至关重要。此外，准确了解VHD在一般人群中的患病率对于使筛查措施和治疗中心与需求最大的地区保持一致至关重要。
尽管在过去20年中发表了多项VHD患病率研究，但真正的患病率仍不确定，因为这些研究主要是在有临床指征超声心动图的便利样本中进行的，使用了过时的超声心动图技术，或纳入的队列缺乏性别、种族和民族多样性，不能代表美国总体人口。由此产生的抽样偏差导致女性、老年人和少数族裔代表性不足，而选择或志愿者偏差导致移动能力强、功能良好的个体被过度抽样，这些个体能够到医疗机构完成筛查程序。
为解决这些问题，我们设计了PREVUE-VALVE（年龄和性别特异性获得性瓣膜性心脏病患病率；NCT05357404）研究，以提供美国65-85岁居民中VHD（及其亚型）的当代患病率估计。除定义VHD的人群患病率外，该研究还旨在调查年龄、性别、种族和民族与相对和绝对患病率估计值之间的关系，并预测未来35年的全国趋势。
方法
研究概述、抽样方法和研究队列
PREVUE-VALVE是一项前瞻性分散式研究，旨在招募与美国人口相似的老年队列。该研究采用了几种创新方法来提高参与度并确保代表性，包括绕过传统医疗基础设施的无站点设计，所有研究程序均在参与者家中进行。
从2022年4月到2025年4月，随机选择65-85岁曾在美国CVS或Walgreens零售药店配过药的个体，通过电子邮件、短信和直接邮件的组合方式邀请参与研究。如果个体能够提供知情同意并在研究人员可进入的住所中稳定居住，则符合资格。排除有复杂先天性心脏病史的个体。有已知VHD史的个体未被排除。
基于邮政编码和人口统计特征的抽样策略用于从符合条件的CVS和Walgreens药房客户池中识别潜在候选人。有兴趣参与的个体被转介到在线门户，并完成电子筛查表，验证其资格并收集基本人口统计数据。一个独立的研究组织（Hawthorne Health）随后联系符合条件的个体以获得知情同意并安排研究程序。参与者在完成家庭研究程序后获得25美元礼品卡作为补偿。该研究获得佐治亚州亚特兰大Sterling机构审查委员会的批准。完整的研究方案和统计分析计划（SAP）在补充附录中提供。
研究者独立于财务赞助商设计和执行试验，拥有完整访问数据的权限，并保证数据的完整性和准确性以及试验执行对方案的忠实度。财务赞助商对研究设计、SAP或统计分析没有输入。第一和最后作者起草了手稿，所有作者都参与了后续修订并批准了提交出版。
研究访问和程序
所有研究程序均在参与者家中的单次研究访问期间进行，由认证心脏超声技师使用西门子Acuson Bonsai或GE Vivid iQ机器获取全面的二维经胸超声心动图。完整的超声心动图方案以及额外研究程序的描述在补充方法和研究方案中提供。原始超声心动图数据由独立核心实验室（心血管研究基金会，纽约）分析。根据当代指南，瓣膜疾病严重程度进行半定量分级，85%的所有被评定为中度或重度的病变使用定量指数评估VHD严重程度。内部可靠性测试表明，核心实验室阅读者的超声心动图发现与参考标准的组内相关系数≥0.90。向发现异常结果（即临床上显著的VHD、心室功能降低等）的研究参与者发出通知，以确保适当的医疗随访。
研究终点
研究的主要终点是中度或更严重（≥中度）VHD的患病率，定义为任何瓣膜的≥中度疾病。对于这些分析，轻度至中度反流被归类为轻度，中度至重度反流被归类为中度（狭窄病变没有中间等级）。我们还检查了临床上显著VHD的患病率，其中包括所有患有≥中度VHD的患者以及患有轻度至中度反流性病变的患者。在此定义下，轻度至中度疾病被归类为中度，中度至重度疾病被归类为重度。这种替代严重程度分类已在几项先前研究中使用，并得到研究表明，中间严重程度反流性病变患者的预后更接近较高严重程度分类而非较低严重程度分类。
次要终点包括任何VHD（定义为≥轻度）的患病率以及个体VHD亚型，包括主动脉瓣狭窄（AS）、主动脉瓣反流（AR）、二尖瓣狭窄（MS）、二尖瓣反流（MR）和三尖瓣反流（TR）。由于在没有复杂先天性心脏病的情况下罕见，因此未报告肺动脉瓣疾病。有瓣膜修复或置换史的参与者被归类为该瓣膜的重度疾病。
统计分析
连续变量以均值±标准差或中位数（第25和75百分位）表示，分类变量以比例表示。对于主要分析，报告了总体研究队列以及按年龄类别（65-69岁、70-74岁、75-79岁、80-85岁）和性别划分的加权人群患病率（以下简称加权患病率）。加权方法将在下面详细描述。由于大多数类别中显著VHD的患病率<10%，我们还基于逻辑回归模型报告了按年龄和性别平滑的患病率估计值（以下简称估计患病率）。对于这些模型，年龄被建模为具有第10、50和90百分位数结点的样条，并根据需要包含交互作用。
加权方法将加权因子应用于原始数据，以产生VHD在总体人群和按年龄类别中的近乎无偏人群估计。加权程序涉及3个步骤：1）计算设计权重；2）无响应调整；3）校准。第一步中，计算设计权重以考虑与样本设计相关的不等选择概率。第二步中，无响应调整解决了完成筛查表后注册和未注册研究的个体之间的系统差异。最后，权重根据2023年美国社区调查1年估计中关于年龄、性别、种族、民族和教育水平以及年龄和性别交互作用的人群基准进行校准。在数据分析前执行这些加权程序。加权程序的更多细节在统计分析计划中描述。
绝对患病率除相对患病率外，我们还按年龄类别、性别和VHD类型估计了绝对患病率。绝对患病率（代表患有该疾病的个体数量）通过将来自逻辑回归模型的年龄、性别和种族/民族特异性相对患病率估计值乘以2020年美国人口普查报告中每个层内的个体数量来计算。出于报告目的，具有多瓣膜疾病和至少1个重度病变瓣膜的个体被包括在重度类别中。
探索性分析第一个探索性分析检查了种族和民族与任何VHD患病率之间的关系。对于这些分析，我们将种族和民族定义为4个互斥类别：非西班牙裔白人（参考组）、非西班牙裔黑人、西班牙裔和非西班牙裔其他（包括美国印第安人或阿拉斯加原住民、亚裔以及夏威夷原住民或太平洋岛民）。我们使用对数链接二项回归评估非西班牙裔黑人种族与任何VHD、VHD亚型或≥中度VHD的未加权患病率之间的关联，既在未调整模型中，也在调整年龄和性别的模型中（结果以相对风险表示）。使用西班牙裔民族作为解释变量进行了类似的分析。
第二个探索性分析旨在预测2025年至2060年显著VHD的绝对患病率。这些估计值是通过将来自逻辑回归模型的年龄、性别和种族/民族特异性显著VHD患病率估计值应用于美国人口普查局的层别和年别特定人群预测得出的。使用患病率估计值的上限和下限重新运行模型，以考虑每个时间点点估计值中的不确定性。
患病率数据以点估计值和95%置信区间表示，适当时。P值报告用于交互测试和样条效应，P<0.05被认为具有统计学意义。鉴于研究的描述性性质，P值和置信区间未针对多重比较进行校正。使用SAS 9.4（SAS Institute）和R v4.4 survey包（R Foundation）进行统计分析。在所有预先指定的分析发表后，作者将考虑对访问呈现结果所依据数据的合理请求。
结果
总共662,880人通过电子邮件、短信或直接邮件被联系并提供参与PREVUE-VALVE研究的机会。其中，8,290人（1.3%）访问了研究门户。最终，3,394人（40.9%）完成了知情同意过程并同意注册研究，其中3,002人（88.4%）完成了研究程序。在排除2名超声心动图无法解释的参与者后，最终研究队列由3,000名个体组成。参与者的中位年龄为71岁（第1-3四分位数：67-76岁），1,714人（57.1%）为女性。样本包括来自美国所有50个州的个体，并且在种族和民族方面具有多样性；437人（14.6%）自认为是非西班牙裔黑人，281人（9.4%）为西班牙裔。研究人群的其他特征见表1。与2020年美国人口普查数据相比，样本在年龄、性别、种族和民族以及地理方面代表了65-85岁的一般人口。与研究参与者相比，非参与者更可能是女性和非白人，并居住在中西部——这些差异通过使用抽样权重得到了考虑。
中度或更严重VHD的患病率
美国65-85岁人口中中度或更严重VHD的加权患病率为8.2%（95% CI: 7.0%-9.5%），其中2.2%（95% CI: 1.6%-2.8%）为重度疾病。表2总结了各年龄层中≥中度VHD及其亚型的加权患病率。加权患病率从65-69岁人群的5.1%（95% CI: 3.6%-6.7%）逐渐增加到80-85岁人群的14.7%（95% CI: 10.6%-18.9%）（P<0.001），在女性中略高于男性（女性9.0%；95% CI: 7.2%-10.8% vs 男性7.3%；95% CI: 5.6%-9.0%）。三尖瓣反流是≥中度VHD在总体人群中最常见的形式，加权患病率为3.7%（95% CI: 2.8%-4.5%），其次是主动脉瓣狭窄（3.1%，95% CI: 2.3%-3.8%）、二尖瓣反流（2.0%，95% CI: 1.3%-2.6%）、主动脉瓣反流（0.7%，95% CI: 0.4%-1.1%）和二尖瓣狭窄（0.1%，95% CI: 0.0%-0.2%）。任何VHD（定义为≥轻度疾病）的加权患病率为59.8%（95% CI: 57.6%-62.0%）。多瓣膜疾病存在于65-85岁人口的1.0%（95% CI: 0.6%-1.5%）中（12%的≥中度VHD个体）；最常见的组合是MR+TR，发生在0.6%（95% CI: 0.3%-1.0%）中。
年龄（作为连续变量）与总体队列中≥中度VHD的估计患病率之间的关系以及按性别分层的关系如图1A和1B所示。在特定VHD类型中，只有AS和TR的患病率随年龄增加（P<0.001），而TR是唯一在年龄和患病率之间关系因性别而异的VHD亚型（P交互<0.001）。在女性中，TR的估计患病率在各年龄层中相对稳定，而在男性中则从最低年龄层的0.8%急剧增加到最高年龄层的10.7%。补充图3A至3F说明了年龄、性别和任何VHD（包括VHD亚型）之间的关系。
临床上显著VHD的患病率
在预先指定的敏感性分析中，将轻度至中度病变视为临床上显著的，临床上显著VHD的加权患病率为18.4%（95% CI: 16.7%-20.2%），其中包括3.3%（95% CI: 2.6%-4.0%）的重度VHD（包括中度至重度疾病）。使用此定义，任何类型临床上显著VHD的患病率与年龄增长相关，但性别之间无差异。
种族和民族与VHD患病率之间的关联
在单变量分析中，与非西班牙裔白人相比，非西班牙裔黑人的任何VHD较少见（RR: 0.91；95% CI: 0.83-1.00；P=0.039），在调整年龄和性别后仍然如此（RR: 0.91；95% CI: 0.83-0.99；P=0.032）。这些差异主要由AS（4.2% vs 6.9%，RR: 0.61；95% CI: 0.38-0.98；P=0.043）和AR（9.7% vs 15.9%；RR: 0.61；95% CI: 0.45-0.82；P=0.001）在非西班牙裔黑人群体中频率较低驱动——这些关联在调整分析中略有减弱（但未消除）。同样，与非西班牙裔白人参与者相比，西班牙裔参与者表现出任何VHD（52.7% vs 60.0%）以及≥中度VHD（4.3% vs 8.5%）的患病率较低，主要由TR患病率较低驱动。然而，在调整年龄和性别后，这些关联不再明显。
VHD的绝对患病率和未来预测
基于2020年美国人口普查数据的VHD绝对患病率，按年龄组、VHD类型和严重程度分层，见补充表6和补充图5。该分析估计，目前美国有4,702,107名65-85岁的个体患有≥中度VHD，其中包括1,267,758名重度疾病患者。虽然≥中度VHD的绝对患病率在男性中随年龄层增加，但女性的绝对患病率相对一致，反映了不同VHD类型按性别和较年长女性与男性相比的更高生存率的年龄特异性患病率的差异。临床上显著VHD的估计绝对患病率为10,566,405人，其中包括1,880,840名重度疾病患者。补充表7和补充图6显示了临床上显著VHD亚型按年龄层和性别的绝对患病率。
假设VHD的年龄和性别特异性患病率随时间保持不变，预计到2060年，65-85岁人群中约有650万人将患有≥中度VHD，增加37%。预计这种增加主要由80-85岁年龄组的个体驱动，预计该组≥中度VHD将增加74%，而较年轻个体的绝对患病率预计将保持相对稳定。预计临床上显著VHD的绝对患病率到2060年将达到约1470万，其中包括约190万中度至重度或重度疾病患者。
讨论
PREVUE-VALVE是检查VHD人群患病率的最大规模前瞻性研究之一。通过分散式设计，参与者通过来自可信实体的目标外展招募，所有研究程序均在参与者家中进行，我们能够招募到代表美国65-85岁一般人口的人口统计学样本。这种稳健的样本和分析考虑了抽样和入组偏差与统计加权技术，产生了以下关键发现：1）65-85岁人群中≥中度VHD的患病率为8.2%，任何VHD（包括轻度疾病）存在于59.8%中；2）≥中度VHD的患病率随年龄显著增加，影响80岁以上近15%的个体；3）三尖瓣反流是最常见的VHD类型，其次是主动脉瓣狭窄、二尖瓣反流、主动脉瓣反流和二尖瓣狭窄；4）种族似乎影响VHD患病率，非西班牙裔黑人的VHD患病率低于非西班牙裔白人，主要由主动脉瓣狭窄和反流患病率的差异驱动；5）美国老年人中≥中度VHD的绝对患病率接近470万，预计到2060年将增加到>650万，主要由80-85岁年龄类别中患病率增加74%驱动；以及6）当将轻度至中度反流性病变视为临床上显著时，当前绝对患病率超过1000万，并预计到2060年将增加到近1500万。
PREVUE-VALVE中观察到的中度或重度VHD总体患病率在先前报告的人群水平患病率估计范围内，这些估计值因研究样本特征以及主要终点是否包括轻度至中度VHD而有所不同。例如，OxValve人群队列研究报告了2,500名65岁以上个体中11.3%的中度或重度VHD患病率，这些个体从英国牛津郡的初级保健诊所招募。然而，该研究样本绝大多数（>99%）为白人，限制了其对美国人口的普遍适用性。此外，该研究仅通过直接邮件（而非电话和短信）从初级保健诊所招募参与者，将样本限制在相对功能正常、非居家且已参与医疗保健的个体中。纳入85岁以上个体也可能解释了OxValve研究中较高的VHD患病率。
我们主要分析的结果可能代表了美国≥中度VHD患病率的保守估计。检查中间病变患者结果的研究表明，他们的预后更接近两个等级中更严重的一个。当包括轻度至中度反流性病变时，临床上显著VHD的患病率从8.2%增加到18.4%以上。使用此扩展定义的预计绝对患病率——可能更好地代表VHD对美国医疗系统的影响——目前2025年超过1000万人，并预计到2060年将增加到近1500万人。
与先前报告一致，我们发现年龄增长与VHD患病率之间存在强关联。然而，PREVUE-VALVE为这一观察增加了细致性，表明年龄与≥中度AS和TR的患病率呈正相关，但与≥中度AR或MR无关；并且年龄影响VHD患病率的方式存在性别差异。具体而言，我们发现TR患病率在女性中在整个年龄谱中相对一致，但在男性中则随年龄高度依赖，这表明TR（其中大部分继发于其他疾病）在男性和女性中可能存在不同的生物学机制。尽管≥中度MR的患病率与年龄之间缺乏关联与其它研究结果相矛盾，但在我们的研究中，年龄增长与临床上显著MR的患病率之间存在强关联。历史研究中缺乏对反流性病变的定量评估可能解释了其中一些差异。
当超声心动图由中央核心实验室裁决时，三尖瓣反流是最常见的病变，这突显了近年来对三尖瓣作为严重瓣膜性心脏病原因的忽视。我们没有尝试在PREVUE-VALVE中对TR的潜在病因进行分类，但先前研究表明，原发性TR占TR总体负担的一小部分，并表明导致继发性TR的心血管状况，如心力衰竭（左心室功能降低或保留）、肺动脉高压和心房颤动，是我们研究中观察到的TR的重要驱动因素。
PREVUE-VALVE的结果强化了先前研究表明非西班牙裔黑人的VHD患病率，特别是AS和AR，略低。结合众所周知的医疗保健获取差异，这一发现可能部分解释为什么美国黑人接受外科和经导管主动脉瓣置换的可能性低于白人，并强调了解VHD患病率对于解释特定人群中诊断或治疗率差异的重要性。尽管如此，我们研究中非西班牙裔黑人主动脉瓣疾病年龄和性别校正患病率比非西班牙裔白人低26%，仅占美国黑人和白人之间主动脉瓣置换人均率观察差异的一半不到。因此，显然主动脉瓣疾病患病率的差异并不能完全解释治疗不足的程度，这强化了持续努力识别和治疗患有主动脉瓣疾病的黑人的必要性。最后，鉴于众所周知的社会健康决定因素差异和可能影响VHD患病率的心血管风险因素变化，这些发现背后的特定机制仍不确定，认识到这一点很重要。
最后，PREVUE-VALVE最重要的经验之一是，可以使用包括访问大型数据库、现代电信和训练有素的研究人员分布式网络在内的新型工具，以高效且具有成本效益的方式获得准确的基于人群的患病率估计。通过将临床研究设备直接带到参与者身边，我们绕过了许多传统的招募障碍，招募了一个广泛代表美国人口的队列，同时仍然遵守数据收集和处理的严格标准。未来分析将重点关注使用心电图等现成工具，由深度学习算法增强，以促进社区环境中VHD的筛查。
研究局限性
我们的发现应在几个潜在局限性的背景下解释。尽管努力招募美国人口的代表性样本，但参与者往往比全国平均水平受教育程度更高，更可能居住在城市地区。尽管我们无法在抽样权重中直接考虑这些差异（由于合同限制，无法将研究参与者与从中抽样的参考人群联系起来），但令人欣慰的是，我们没有发现社会经济地位或农村与城市位置与研究人群中VHD患病率之间存在关联的证据。样本也可能低估了高度有症状的VHD（如重度AS或MR）以及先前治疗过的疾病的患病率，因为这些个体可能正在接受持续监测，更不可能参与提供筛查超声心动图的研究。最后，AR的患病率可能因超声心动图评估AR中公认的挑战而被低估。
结论
PREVUE-VALVE提供了对美国65-85岁老年人群中VHD的最新和全国代表性评估。通过证明高质量超声心动图可以在所有50个州的参与者家中进行，该研究确立了基于人群的心血管表型研究的新模式。观察到的患病率模式，特别是涉及TR和AS的模式，强调了老龄化人群中VHD负担的重要贡献者。这些发现提供了一个现代流行病学基础，可以指导临床实践、资源规划和未来研究，重点关注老化心脏的结构和功能。
缩写和首字母缩略词
AR = 主动脉瓣反流
AS = 主动脉瓣狭窄
MR = 二尖瓣反流
MS = 二尖瓣狭窄
TR = 三尖瓣反流
VHD = 瓣膜性心脏病
致谢
PREVUE-VALVE研究人员感谢Hawthorne Health的Michael Arevelo、Ah'Shirae Arana和Caroline Callison；CVS/Aetna的Emily Rabin；以及Walgreens的Rishi Jain和Brittany Heatherington对研究的宝贵帮助。
【全文结束】